Для чего назначают клопидогрель: Клопидогрел инструкция по применению: показания, противопоказания, побочное действие – описание Clopidogrel таб., покр. пленочной обол., 75 мг: 10, 14, 28, 30, 50 или 60 шт. (21851)

Клопидогрель и предотвращение тромботических осложнений атеросклероза: стоимость таблеток или эффективность затрат? | Аверков

Окончание ХХ века прошло в активных поисках вмешательств для снижения риска осложнений атеросклероза. Простейшие мероприятия, направленные на изменение образа жизни (отказ от курения, соблюдение диеты, увеличение физической активности, снижение массы тела и умеренное употребление алкоголя), получили доказательства их полезности при минимальных затратах со стороны общества и государства. В отличие от подобных низкозатратных вмешательств, медикаментозное и хирургическое лечение, способное снизить риск смерти и серьезных ишемических событий у больных с атеросклерозом различных локализаций, стоит денег и зачастую немалых. К настоящему времени накоплены многочисленные и достаточно убедительные данные эффективности и безопасности гиполипидемических средств, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, антитромбоцитарных и гипотензивных препаратов. Практическому врачу предлагается использовать одновременно несколько медикаментов разных классов для снижения сердечно-сосудистой смертности, а также риска инфаркта миокарда (ИМ) и ишемического инсульта у больных с различными проявлениями и/или факторами риска атеросклероза. Представитель каждой из этих групп препаратов способен существенно изменить прогноз, но почти не имеет симптоматических эффектов, т.е. не улучшает сиюминутное самочувствие больного и, как правило, не облегчает имеющиеся проявления атеросклероза. В последние годы при обсуждении проблемы назначения больному дорогостоящих медикаментов из уст некоторых отечественных ученых звучит призыв ‘перестать заглядывать в карман больного’ и прописывать средства, имеющие доказательства высокой эффективности и приемлемой безопасности без оглядки на их цену. При подобном подходе в России, а возможно и в более благополучных странах, велика вероятность того, что в случае оплаты всех этих прогностически важных средств из своего кармана больной атеросклерозом, чаще всего пенсионного возраста, сочтет необходимым ‘сэкономить’ деньги именно за счет ‘профилактических’ средств (не несущих ему улучшения самочувствия в ближайшие часы и дни). Он потратит их на первичные нужды (еду, одежду), а не на медикаменты, позволяющие ему в ближайшие дни и недели жить и двигаться без боли, одышки и других симптомов болезни. Последствия такой ‘экономии’ в виде смертельного исхода трагичны в основном для самого больного и его окружения, но не для государства (если человек работал, то освободится рабочее место, если был пенсионером, то не будет еще одного субъекта, которому надо платить пенсию, субсидировать другие составляющие его существования). Для государства, в котором считают деньги, более важны несмертельные осложнения атеросклероза, которых можно было бы избежать, используя вышеупомянутые медикаменты. Количество бюджетных средств, которые в случае развития инфаркта миокарда, инсульта, гангрены конечностей и других состояний, требующих госпитализации, будут привлечены для обеспечения лечения этих осложнений атеросклероза, зачастую превышают затраты на мероприятия, с помощью которых риск развития данных событий можно существенно снизить.

В цивилизованных странах, где медицинскому сообществу уже удалось убедить администраторов (читай чиновников) в тяжести социальных и экономических последствий осложнений атеросклероза, значительная и, как правило, большая часть затрат на предотвращение этих осложнений финансируется из бюджета государства.

Средняя продолжительность жизни уже давно считается своеобразной характеристикой экономического и социального благополучия страны. В абсолютном большинстве развитых стран декларируется и в определенной степени реализуется идея оправданности весьма значимых финансовых затрат на увеличение продолжительности жизни больных с различными заболеваниями, в том числе с основными проявлениями атеросклероза. Централизованный подход к финансированию помощи больным атеросклерозом породил интерес к расчетам экономической целесообразности применения многих из предлагаемых вмешательств для лечения атеросклероза и его последствий.

До недавнего времени целесообразность нового метода или подхода в лечении определялась в основном его эффективностью и безопасностью. Лавинообразный рост числа лекарств и немедикаментозных вмешательств, получивших доказанную эффективность и имеющих приемлемую безопасность, привел к тому, что в последние годы не только клиническая эффективность, но и эффективность затрат и другие экономические аспекты обретают все большее практическое значение. Присоединение к лечению каждого нового средства увеличивает затраты. Из.за высокой стоимости большинства новых медикаментов вполне обоснованно встает вопрос об оправданности этих затрат с точки зрения приносимой пользы. Для получения ответа на этот вопрос требуется скрупулезный анализ клинических данных и затрат с последующим вычислением коэффициента ‘затраты/эффективность’ (СЕА).

В последние годы для определения экономической приемлемости оценки вмешательств, имеющих доказанную клиническую эффективность и приемлемую безопасность, в большинстве фармакоэкономических исследований используется расчет так называемого коэффициента эффективности дополнительных затрат (затратная эффективность) на лечение, обеспечивающее больному дополнительный год жизни. Подобный коэффициент позволяет решить две достаточно важные задачи. В первую очередь появляется возможность сопоставить экономическую целесообразность применения различных медикаментов и вмешательств. Одновременно с этим оказывается возможным создание универсального, выраженного в денежных единицах стандарта для данного коэффициента. Превышение стандарта предлагается считать экономически неоправданным. Разумеется, что величина этого стандарта в странах, находящихся на разных уровнях развития, различна. Во многих случаях выбор его субъективен или продиктован уже сложившимися обстоятельствами. Например, в США своеобразным мерилом для здравоохранения в целом служит коэффициент ‘затраты/эффективность’ на лечение диализом больных с почечной недостаточностью — около 50 000 долл. на дополнительный год жизни. В американской кардиологии верхним пределом для такого стандарта считается применение тканевого активатора плазминогена вместо стрептокиназы: 32 867 долл. на дополнительный год жизни [1].

Другими словами, во многих развитых странах уже в конце прошлого века существовал условный пороговый уровень, выраженный в денежном измерении, который можно определить как предел, в рамках которого государство считает оправданным финансировать вмешательство, обеспечивающее дополнительный год жизни члена своего общества. Широкое внедрение расчетов затратной эффективности новых вмешательств для принятия решения о финансировании этих вмешательств страховыми и/или государственными структурами привело к тому, что подходы для определения порогового уровня коэффициента эффективности дополнительных затрат были рекомендованы и комиссией по макроэкономике Всемирной организации здравоохранения. В соответствии с ее предложением, коэффициент ‘затраты/эффективность’ признается приемлемым, если он не превышает величину внутренного валового продукта (ВВП), рассчитанную на душу населения более чем в 3 раза [2, 3]. Вмешательство считается имеющим высокую эффективность затрат, если эти затраты на дополнительный год жизни ниже величины ВВП на душу населения, например менее 30 000 долл. для США. Если подобные затраты составляют от 30 000 до 90 000 долл. (т.е. в 1.3 раза превышают ВВП на душу населения), то вмешательство признается затратно.эффективным и одобряется для его внедрения и финансирования. В остальных случаях (коэффициент ‘затраты/эффективность’ более 3 значений ВВП) вмешательство считается неоправданным, с экономической точки зрения, даже при наличии убедительных данных о его клинической эффективности и безопасности.

Клопидогрель

Клопидогрель — антитромбоцитарный препарат, представитель класса тиенопиридинов. Блокируя рецепторы тромбоцитов к аденозиндифосфату, он снижает их активность и способность к агрегации, а в конечном итоге уменьшает риск серьезных тромботических осложнений при различных проявлениях атеросклероза. С позиций доказательной медицины, клопидогрель — один из наиболее изученных антитромбоцитарных препаратов. В отличие от многих средств, предлагаемых для клинического использования на основании теоретических и лабораторных предпосылок, эффективность и безопасность клопидогреля подтверждены в очень крупных, рандомизированных, плацебо контролируемых исследованиях. Одним из серьезных ограничений для широкого внедрения этого средства в клиническую практику является относительно высокая стоимость препарата. Своего рода противостояние между серьезной доказательной базой и ценой клопидогреля стало поводом для оценки экономической целесообразности его использования. Подобная оценка, в основном с расчетом коэффициента ‘затраты/эффективность’, выполнена во многих странах для большинства состояний, при которых клопидогрель был эффективен в крупных клинических исследованиях.

Исследование CAPRIE и его последствия

Расшифровка акронима этого исследования – ‘Клопидогрель в сравнении с аспирином у больных с риском ишемических событий’. В нем сравнивалась эффективность клопидогреля и аспирина в отношении предупреждения ишемического инсульта, ИМ или ‘сосудистой’ смерти у 19 185 больных с высоким риском новых ишемических событий [с недавним ишемическим инсультом, острым ИМ (до 35 сут. от развития) или страдающих периферическим атеросклерозом].

В течение 1-3 лет сравнивалось действие аспирина (325 мг/сут) и клопидогреля (75 мг/сут). Средняя длительность наблюдения составила 1,91 г. Основной результат CAPRIE: частота регистрируемых ишемических событий составила 5,32% в группе рандомизиро ванных к приему клопидогреля и 5,83% в группе рандомизированных к приему аспирина. Относительное снижение риска возникновения этих событий при использовании клопидогреля по отношению к приему аспирина составило 8,7% и было статистически значимым (р = 0,043). С позиций доказательной медицины клопидогрель, по результатам данного исследования, бесспорно, эффективнее аспирина. Однако многократная разница в стоимости (в пользу аспирина) и небольшое абсолютное преимущество клопидогреля в эффективности (0,61%) привели к тому, что к настоящему времени и в развитых странах клопидогрель назначают реже, чем аспирин, так как многие врачи считают, что ‘скромные’ преимущества последнего перед аспирином перевешиваются высокой стоимостью. Результаты фармакоэкономических изысканий, проведенных в нескольких странах по итогам исследования CAPRIE, позволяют рассматривать цену клинических преимуществ клопидогреля перед аспирином не с позиций стоимости этих лекарственных средств, а с точки зрения затратной эффективности, которая для клопидогреля в каждой из этих стран представляется соответствующей уже упоминавшимся стандартам коэффициента ‘затраты/эффективность’. Так, в Голландии [4] дополнительные затраты в группе клопидогреля составили около 740 евро на одного больного. Клопидогрель лучше, чем аспирин, предотвращал развитие ИМ и инсульта, и, как следствие, приводил к увеличению продолжительности жизни. В итоге дополнительные затраты на дополнительный год жизни, полученный при использовании клопидогреля вместо аспирина составили 19 462 евро, что укладывается в рамки приемлемого для Голландии коэффициента эффективности затрат (20 000 евро). Во Франции затраты на дополнительный год жизни у больных, соответствующих критериям CAPRIE, при лечении клопидогрелем составили 15 907 евро [5]. Коэффициент эффективности затрат на клопидогрель в этой работе выглядел более привлекательным в подгруппах больных с повышенным риском развития ишемических событий. У больных, перенесших до включения в CAPRIE аортокоронарное шунтирование, этот показатель был ниже на 90% (1570 евро), у пациентов с ИМ или инсультом в прошлом – на 55% (7202 евро), а у больных с гиперхолестеринемией или сахарным диабетом – на 24% (12 018 евро). Сходные результаты в подгруппах высокого риска были получены в Германии и Великобритании [5]. В Бельгии коэффициент эффективности дополнительных затрат составил 5900 евро на один дополнительный год жизни у больных, соответствующих критериям CAPRIE с дополнительным ИМ или инсультом в анамнезе, и 5930 евро у больных с гиперлипидемией и/или сахарным диабетом [6]. При сравнении с другими средствами, одобренными и широко используемыми в этих странах для лечения и/или профилактики осложнений атеросклероза, клопидогрель обладает вполне приемлемым коэффициентом ‘затраты/эффективность’. Так, например, коэффициент эффективности затрат на применение статинов с целью вторичной профилактики ИБС в Бельгии колеблется от 5838 до 7868 евро [7].

Не следует забывать и о том, что клопидогрель может иметь и отрицательное значение коэффициента эффективности затрат, т.е. быть не только приемлемым для существующего стандарта, но и приводить к экономии затрат. Подобная ситуация считается общепризнанной для категории больных с непереносимостью аспирина.

Исследование CURE и эффективность затрат при остром коронарном синдроме без стойких подъемов сегмента ST

Для выяснения возможностей и безопасности раннего и длительного комбинированного лечения аспирином и клопидогрелем, сравниваемого с лечением только аспирином у больных острым коронарным синдромом без стойких подъемов сегмента ST (ОКС БПST), было предпринято исследование CURE (‘Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events’/ ‘Клопидогрель при нестабильной стенокардии, чтобы предупредить повторные события’) [8]. В исследование были рандомизированы 12 562 пациента с ОКС БПST, из них 6303 — в группу аспирина (75-325 мг/сут) и 6259 – в группу клопидогреля (300 мг — первый прием, далее 75 мг/сут в дополнение к аспирину). К концу периода наблюдения (12 мес.) количество главных конечных точек (смерть от сердечных причин, ИМ и инсульт) в группе больных, получавших комбинацию клопидогреля и аспирина, оказалось на 20% меньше, чем в группе аспирина (9,3 и 11,4% в группах соответственно, р=0,001). Основные различия были отмечены в количестве случившихся инфарктов миокарда (5,2 и 6,7% в группах клопидогреля и плацебо соответственно, р<0,05). Особенно заметными эти различия были при сравнении развившихся в период исследования крупно. очаговых (с зубцом Q) инфарктов (1,9 и 3,1% в группах клопидогреля и только аспирина соответственно, относительный риск снижен на 40%). С уменьшением риска массивного некроза миокарда, очевидно, связано и влияние клопидогреля на вероятность развития сердечной недостаточности в период госпитализации. Таких эпизодов было 280 (4,4%) в группе плацебо и 229 (3,7%) в группе клопидогреля. Снижение относительного риска составило 18% (p=0,026).

Преимущество комбинированной антитромбоцитарной терапии (клопидогрель + аспирин) перед монотерапией аспирином начало проявляться достаточно рано. Уже к концу первых суток лечения количество сердечно-сосудистых смертей, ИМ, инсультов и эпизодов рефрактерной ишемии в группе клопидогреля было на 34% меньше, чем в группе плацебо (1,4 и 2,1% в группах соответственно, р<0,003) [9]. При обсуждении значения клопидогреля, по данным исследования CURE, вполне обоснованно привлекается внимание к его влиянию на риск развития тяжелых ишемических событий, прежде всего ИМ. При этом редко обсуждается весьма ощутимый симптоматический эффект препарата, представленный на рис. 1. Применение клопидогреля в период госпитализации приводило к статистически значимому снижению частоты случаев рефрактерной (боль в покое с изменениями ЭКГ, требующая неотложного вмешательства, среди которых тромболизис, катетеризация сердца, установка баллонного контрапульсатора, коронарная реваскуляризация или перевод больного в другое учреждение для инвазивной процедуры), тяжелой (боль в покое с изменениями на ЭКГ, но без неотложного вмешательства) и повторной (боль в покое без ЭКГ изменений) ишемии миокарда на 32, 26 и 9% соответственно. Следствием ‘антиишемического’ действия препарата явилось снижение потребности в выполнении процедур реваскуляризации (рис. 1).

Исследование CURE показало целесообразность совместного использования аспирина и клопидогреля. По результатам исследования CURE, комбинация аспирина и клопидогреля в настоящее время рекомендована к применению у больных ОКС БПST [10-12]. Высокая клиническая эффективность и приемлемая безопасность клопидогреля, продемонстрированные в исследовании CURE, стали поводом для оценки затратной эффективности подобного подхода во многих странах. Результаты этой оценки оказались заметно лучше, чем результаты подобного анализа для вышеупомянутого исследования CAPRIE (см. выше). Это вполне объяснимо: при меньшей продолжительности вмешательства (от 3 до 12 мес. в CURE против 2 лет в CAPRIE) удалось добиться более заметного снижения риска крупных ишемических событий (20% в CURE и 8,7% в CAPRIE).

Более того, из-за меньшего числа симптоматических событий (эпизоды ишемии, сердечной недостаточности) и процедур реваскуляризации суммарные затраты в период госпитализации были ощутимо ниже в группе клопидогреля. Эта концепция подтвердилась в работе Lamy и соавт., осуществивших анализ эффективности затрат на лечение клопидогрелем в США, Великобритании, Франции, Швеции и Канаде на основании результатов CURE [13]. Оказалось, что средние затраты на первичную госпитализацию (включая стоимость изучаемого препарата) в группе клопидогреля были ниже, чем в группе плацебо во всех пяти странах (США: 7716 и 7919 долл. соответственно, Великобритания: 1663 и 1719 фунтов, Франция: 4111 и 4251 евро, Швеция: 30 931 и 32 251 крон, Канада: 7636 и 7971 канадских долларов). При длительном наблюдении и лечении (до одного года) средние затраты на больного в группе клопидогреля были выше, чем в группе плацебо: разница затрат при сравнении с группой плацебо составила 451 долл. в США, 208 фунтов в Великобритании, 298 евро во Франции, 2145 крон в Швеции и 161 канадский доллар в Канаде. Абсолютное снижение частоты осложнений составило 2,1%, а коэффициент эффективности дополнительных затрат на профилактику одного осложнения (смерти, ИМ или инсульта) составил 21 423 долл. в США, 9876 фунтов в Великобритании, 14 137 евро во Франции, 101 370 крон в Швеции и 7597 долл. в Канаде.

Подобному анализу (расчет и оценка затрат на предотвращение ИМ, инсульта и сердечной смерти, поданным CURE) были подвергнуты результаты использования клопидогреля в пяти других европейских странах c достаточно высоким уровнем здравоохранения (Бельгия, Италия, Нидерланды, Испания и Швейцария) [14]. Прежде всего, подтвердились данные об экономии средств на расходах, связанных с первичной госпитализацией. Длительность пребывания в стационаре больных ОКС БПST в европейских странах редко превышает 10 дней. При затратах на клопидогрель в период госпитализации от 17 (в Италии) до 25 (в Испании) евро на одного больного, общая экономия расходов на госпитализацию за счетприменения клопидогреля колебалась от 67 (в Бельгии) до 277 (Нидерланды) евро на одного больного ОКС БПST. Как и в исследовании Lamy и соавт., суммарные затраты на лечение клопидогрелем (в среднем 9 мес.) в каждой из пяти стран были выше, чем в группе плацебо. Коэффициенты ‘затраты/эффективность’ на предотвращение одного осложнения, выраженные в евро, составили: 18 149 для Бельгии, 18 348 — для Италии, 19 484 — для Испании, 15 652 — для Швейцарии и 4790 — для Голландии. Примечательно, что наиболее привлекательное значение коэффициента было получено для Голландии, где затраты на госпитализацию выше, чем в других четырех странах. При дополнительном анализе, выполненном для этой страны с учетом непрямых затрат [15], длительное использование клопидогреля (9-12 мес.) обеспечивало экономию затрат при лечении клопидогрелем в виде 17 евро в год на одного больного ОКС БПST.

Для большинства из включенных в вышеприведенные анализы стран представленные значения коэффициентов ‘затраты/эффективность’ на клопидогрель для предотвращения одного осложнения оказались существенно ниже, чем подобные коэффициенты для вторичной профилактики с помощью общепризнанных статинов (по данным исследований CARE и 4S) и использования другого, официального рекомендованного, антитромбоцитарного средства – эптифибатида (по данным исследования PURSUIT).

Так как снижение риска развития ИМ и инсульта ведет к увеличению ожидаемой продолжительности жизни, вполне обоснованно предположение о том, что затраты на клопидогрель у больных с ОКС БП ST будут приемлемы с позиций стандартов затрат на дополнительный год жизни больного. Это предположение получило подтверждение в расчетах других исследователей.

Так, шведские ученые показали, что в четырех скандинавских странах коэффициент ‘затраты/эффективность’ при длительной терапии клопидогрелем (по данным исследования CURE) составляет от 548 до 4003 евро на дополнительный год жизни больного. После включения в анализ непрямых расходов коэффициент стал еще более привлекательным: максимальное значение его (в Финляндии) равнялось 2181 евро на дополнительный год жизни больного, а в оставшихся трех странах (Швеция, Дания, Норвегия) препарат обеспечивал даже экономию затрат [16]. В США в модели, построенной на результатах CURE, коэффициент ‘затраты/эффективность’ на клопидогрель составил 6318 долл. США на дополнительный год жизни больного, что ощутимо выше, чем в странах Северной Европы. Однако эта цифра явно ниже американского стандарта для коэффициента затрат (50 000 долл. США), а согласно результатам обсуждаемого исследования, даже при снижении границы этого стандарта до 15 000 долл. лечение будет затратн-эффективным в 90% случаев [17].

В заключение в части, касающейся затратной эффективности клопидогреля при ОКС БПST, будет уместно привести для сравнения значения коэффициентов экономических затрат на вмешательства, официально рекомендованные для лечения больных ОКС БПST. Затраты на лечение блокаторами гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa составляют около 16 500 долл. на дополнительный год жизни [18]; ранняя инвазивная стратегия взамен консервативной потребует затрат в 12 700 долл. США [19]. Интересно, что коэффициент затратной эффективности клопидогреля гораздо ближе к таковому для использования β-блокаторов после инфаркта миокарда (4500 долл. на дополнительный год жизни) [20]. Стоимость и экономическая целесообразность использования последних ни у кого не вызывает сомнений.

Клопидогрель и инвазивное лечение ишемической болезни сердца

Сравнительно высокая частота выполнения чрезкожных внутрикоронарных вмешательств (ЧКВ) у больных, включенных в исследование CURE, сделала возможным выполнение в рамках этого исследования еще одного проспективного сравнения — CURE-CI [21]. 2658 больных, участников CURE, в ходе наблюдения были подвергнуты ЧКВ. В течение 28 дней (2-4 нед.), начиная со дня выполнения процедуры ЧКВ, они получали стандартное антитромбоцитарное лечение. У больных, подвергнутых стентированию (более 80%), это лечение, согласно существующим рекомендациям, помимо аспирина, включало тиенопиридины, выбор и дозирование которых определялись лечащим врачом. Важным отличием от принятой на тот период практики у половины этих больных (n=1313) было то, что еще за несколько дней до процедуры ЧКВ (в день поступления в стационар с симптомами ОКС) они начали получать клопидогрель (300 мг – первый прием, 75 мг/сут. в последующие дни). Вторая половина больных (n=1345) до выполнения процедуры получала плацебо клопидогреля. Медиана времени приема клопидогреля (или плацебо) до ЧКВ составила 10 сут. Подобный подход позволил оценить целесообразность назначения клопидогреля до выполнения процедуры ЧКВ. Частота неблагоприятных исходов (сердечная смерть, ИМ и необходимость в экстренной реваскуляризации) за 30 дней после ЧКВ в группе больных, получавших (до ЧКВ) клопидогрель, была достоверно ниже, чем в группе больных, получавших плацебо (4,5 и 6,4% соответственно, p=0,03). Полученное преимущество может быть объяснено почти исключительно влиянием предшествующего ЧКВ лечения клопидогрелем, так как в течение месяца (медиана — 30 дней) после ЧКВ большинство больных обеих групп (84,1% в группе плацебо и 82,4% в группе клопидогреля) открыто лечились тиенопиридинами.

Другой особенностью исследования CURE-PCI было ведение больных по окончании 28-дневного периода ‘открытого’ использования тиенопиридинов после ЧКВ. Те из них, кто до ЧКВ был рандомизирован к лечению клопидогрелем, в течение нескольких месяцев (после 28 дней ‘открытого’ приема тиенопиридинов) продолжали его принимать. Остальные в этот период (3.12 мес., в среднем 8) получали плацебо. Частота неблагоприятных исходов (сумма смертей и ИМ) в период от ЧКВ до окончания наблюдения была достоверно ниже в группе клопидогреля (6%) при сравнении с группой плацебо (8%) (p=0,047). Кривые накопления риска неблагоприятных исходов при использовании клопидогреля и плацебо продолжали расходиться в течение всего периода исследования, а относительное снижение риска смерти и/или ИМ с момента рандомизации до окончания наблюдения составило 31% (8,8% клопидогрель и 12,6% плацебо; p = 0,002), т.е. заметно больше, чем в исследовании CURE в целом.

Mahoney Е.М. и соавт. проанализировали эффективность затрат на применение клопидогреля на основании данных PCI.CURE [22]. Коэффициент эффективности дополнительных затрат составил 5910 долл. США (от 5124 до 8566 в зависимости от системы финансирования) на дополнительный год жизни.

Европейские данные оценки экономической эффективности результатов PCI.CURE, оказались даже более оптимистичны, чем итоги подобной оценки исследования CURE в целом [23]. Добавление клопидогреля к стандартной терапии (включая аспирин) позволяло избежать 38 случаев инсульта, ИМ или смерти от сердечно.сосудистых причин на 1000 леченных больных. Затраты на клопидогрель частично нивелировались экономией затрат на первичную госпитализацию: 85 евро в Бельгии, 93 — в Испании, 212 — в Италии, 277 — в Швейцарии и 550 евро в Нидерландах (на одного больного). Суммарные затраты на больного в группе клопидогреля были несколько выше средних затрат в контрольной группе: Швейцария — +1,2% (13 770 и 13 604 евро соответственно), Италия — +2,9% (9830 и 9551 евро), Бельгия — +4,5% (8107 и 7761 евро), Испания — +4,9% (8330 и 7940 евро). Исключение составили Нидерланды, где общие затраты были ниже в группе клопидогреля (.62 евро). Затраты на предотвращение одного неблагоприятного события при лечении клопидогрелем составили 4732 евро в Швейцарии, 7931 — в Италии, 9851 — в Бельгии и 11065 евро в Испании. Эти цифры заметно меньше коэффициентов затрат в данных странах для исследования CURE в целом (см. выше). В Нидерландах применение клопидогреля у больных ОКС БПST, подвергнутых внутрикоронарным вмешательствам, обеспечивало даже экономию затрат. 12-месячная терапия клопидогрелем у больных ОКС БПST, подвергнутых внутрикоронарным вмешательствам, оказалась затратно.эффективным методом в США, Франции, Швеции, Великобритании и Канаде [24]. В целом из таблицы видно, что коэффициенты затрат на клопидогрель в рамках PCI-CURE существенно различаются между странами. Тем не менее, ни в одной из них этот коэффициент не имеет значения, которое указывало бы на экономическую нецелесообразность его применения у больных ОКС БПST, подвергаемых инвазивному лечению.

Исследование CREDO

Целью исследования CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) [25] было выяснение оптимальной продолжительности лечения клопидогрелем как до, так и после выполнения планового ЧКВ. Подходящими для данного исследования считались больные, направленные на ЧКВ, или те, у кого была высокая вероятность выполнения этой процедуры. Более чем у половины пациентов, включенных в исследование, отмечалась нестабильная стенокардия. 2116 больных ‘в дополнение’ к приему аспирина (81-325 мг/сут) были рандомизированы к получению нагрузочной дозы клопидогреля (300 мг) или плацебо в пределах 3-24 ч до ЧКВ.

После ЧКВ все больные получали аспирин и клопидогрель в течение 28 дней. После этого больные, рандомизированные к нагрузочной дозе клопидогреля (до ЧКВ), продолжали прием препарата в дозе 75 мг/сут в течение еще 11 мес. Больные, рандомизированные к получению плацебо, весь этот период продолжали получать плацебо. На протяжении всего исследования пациенты обеих групп должны были принимать аспирин. В абсолютном большинстве случаев (более 88%) ЧКВ выполнялось с установкой стента в просвет как минимум одной артерии, половина пациентов получала блокаторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов. Основным оцениваемым исходом в исследовании была объединенная конечная точка, включавшая смерть, ИМ и инсульт за весь период наблюдения. Для оценки влияния приема клопидогреля до ЧКВ была проанализирована частота таких событий, как смерть, ИМ и неотложная реваскуляризация сосуда, подвергнутого ЧКВ за 28 сут. после рандомизации.

Через год наблюдения применение клопидогреля привело к статистически значимому снижению риска смерти, ИМ и инсульта на 26,9%. Абсолютное снижение риска составило 3% (8,5% таких событий в группе клопидогреля и 11,5% в группе плацебо, p=0,02). Затратная эффективность антитромбоцитарной терапии клопидогрелем в раннем и отдаленном периоде исследования CREDO описана S. Beinart и соавт. [26]. Прием клопидогреля в нагрузочной дозе перед вмешательством обеспечивал снижение частоты осложнений и экономию затрат по сравнению с плацебо. Коэффициент ‘затраты/эффективность’ на 12-месячное лечение клопидогрелем составил 18 596 долл. на предупреждение одного осложнения и 3685 долл. на дополнительный год жизни. Последнее значение является самым низким из описанных для клопидогреля коэффициентов затрат на дополнительный год жизни.

Заключение

В крупных клинических исследованиях (CAPRIE, CURE, CREDO) почти у 35 тыс. больных получены доказательства того, что клопидогрель является эффективным и безопасным средством профилактики тромботических осложнений атеросклероза. В последние годы накоплена информация эффективности затрат на лечение клопидогрелем. Имеющиеся данные проанализированы с экономической точки зрения, что позволило сопоставить затраты на лечение и пользу препарата в разных странах и в различных группах больных.

Анализ эффективности затрат на лечение в исследовании CAPRIE выявил преимущество клопидогреля перед аспирином по этому показателю в некоторых подгруппах высокого риска (шунтирующие операции на сосудах сердца в анамнезе, ИМ или инсульт в прошлом, у лиц с сахарным диабетом и/или гиперхолестеринемией).

Результаты исследования CURE показали, что терапия клопидогрелем у больных ОКС БПST, начатая сразу после поступления и продолженная в течение 12 мес. (особенно важно после чрескожного вмешательства на коронарных артериях), снижает затраты на первичную и последующие госпитализации во всех странах, ситуация в которых подвернута фармакоэкономическому анализу. Подобное лечение сопровождается более высокими затратами на медикаментозную терапию в целом, что приводит к увеличению затрат в большинстве стран. При этом клопидогрель по эффективности этих затрат не уступает, а иногда и превосходит другие официально одобренные и широко используемые методы лечения.

Коэффициент ‘затраты/эффективность’ в исследовании CREDO составил 3865 долл. на дополнительный год жизни. Это значение более чем в 10 раз ниже порогового значения, принятого в фармэкономике и рекомендованного ВОЗ.

Приведенные выше данные свидетельствуют в том, что клинический эффект клопидогреля достигается ценой весьма приемлемых затрат (в сравнении с таковыми при использовании других общепринятых методов лечения). Вполне очевидно, что для принятия решения о назначении клопидогреля следует руководствоваться не ценой таблеток, а эффективностью этих затрат.

1. Mark D.B., Hlatky M.A., Califf R.M. et al. Cost Effectiveness of Thrombolytic Therapy with Tissue Plasminogen Activator as Compared with Streptokinase for Acute Myocardial Infarction. N Engl J Med. 1995; 332: 1418–1424.

2. WHO Commission on Macroeconomics and Health. Macroeconomics and Health: investing in health for economic development. Report of the Commission on Macroeconomics and Health-Geneva: WHO, 2001.

3. Murray C.J., Lauer J.A., Hutubessy R.C.W. et al. Effectiveness and costs of interventions to lower systolic blood pressure and cholesterol: a global and regional analysis on reduction of cardiovascular risk. Lancet (2003) 361: 717: 25.

4. Van Hout B.A., Tangelder M.J.D., Bervoets P., Gabriel S. Cost.effectiveness analysis of antithrombotic treatment with clopidogrel in patients with myocardial infarction, stroke and peripheral arterial disease in The Netherlands. ISPOR Congress Barcelona, November 2003. (abstract)

5. Levy E., Gabriel S., Carita P., Dinet J. An economic evaluation of clopidogrel in secondary prevention of ischemic event: high risk population. ISPOR Congress Rotterdam, November 2002. (abstract).

6. Annemans L., Gabriel S., Spiesser J., Vranckx K., de Knock M., Carita P. An economic evaluation of clopidogrel vs aspirin in secondary prevention of ischemic events in high risk atherothrom. botic patients. ISPOR Congress Barcelona, November 2003. (abstract).

7. Muls E., Van Ganse E., Closon M.C. Cost.effectiveness of pravastatin in secondary prevention of coronary heart disease: comparison between Belgium and the United States of a projected risk model. Atherosclerosis 1998; 137 (Suppl.): S111-S116.

8. The Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST.segment elevation. New Engl J Med 2001; 345: 494-502.

9. Yusuf S., Mehta S.R., Zhao F. et al. on Behalf of the CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) Trial Investigators. Early and Late Effects of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation 2003; 107:966-972.

10. Bertrand M.E., Simoons M.L., Fox K.A.A., Wallentin L.C., Hamm C.W., McFadden E., De Feyter P.J., Specchia G., Ruzyllo W. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST.segment elevation. The Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. EurHeart J 2002; 23: 1809–1840.

11. Braunwald E., Antman E.M., Beasley J.W., Califf R.M., Cheitlin M.D., Hochman J.S., Jones R.H., Kereiakes D., Kupersmith J., Levin T.N., Pepine C.J., Schaeffer J.W., Smith E.E III., Steward D.E., Theroux P. ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and non–ST.segment elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). J Am Coll Cardiol 2002; 40: 1366–74.

12. Всероссийское научное общество кардиологов. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ. Российские рекомендации. Кардиология 2001; №10 (приложение: 1-23).

13. Lamy A., Chorlavicius S., Gafni A. et al. ‘The Cost.effectiveness of the Use of Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes based upon the CURE Study’ Circulation 2002 Vol. 106(19), P. ii-758 (abstract 3721)

14. Annemans L., Lindgren P., Frej A. et al. ‘Cost.Effectiveness Analysis of Clopidogrel in Acute Coronary Syndromes without ST.Segment Elevation: A 5 European Countries Analysis’ European Heart Journal 2003 24 (abstract supplement).

15. van Hout B.A., Tangelder M. J.D., Bervoets P., Gabriel S. Cost.effectiveness analysis of clopidogrel in acute coronary syndromes without ST.segment elevation in the Netherlands. ISPOR Congress Barcelona, November 2003. (abstract). P. 39.

16. Lindgren P., Jоnsson B., Spiesser J., Carita P., Gabriel S. Short and long.term Cost.Effectiveness analysis of clopidogrel in patients with acute coronary syndrome without ST.segment elevation in Scandinavian countries. ISPOR Congress Barcelona, November 2003. (abstract). P. 16

17. Weintraub W.S., Mahoney E.M., Lamy A., Caro J., Gabriel S., Yuan Y., Jackson J., Chen R., Yusuf S. Long –term Cost.effectiveness of platelet inhibition with clopidogrel in patients presenting with acute coronary syndromes: results from the CURE trial. ISPOR Congress Barcelona, November 2003. (abstract). P. 14

18. Mark D.B, Harrington R.A., Lincoff M. et al. Cost.Effectiveness of Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Inhibition With Eptifibatide in Patients With Non–ST.Elevation Acute Coronary Syndromes. Circulation 2000; 101: 366–371.

19. Mahoney E.M., Jurkovitz C.T, Chu H. et al. Cost and Cost effectiveness of an Early Invasive vs Conservative Strategy for the Treatment of Unstable Angina and Non–ST Segment Elevation Myocardial Infarction. JAMA 2002; 288: 1851–1558.

20. Phillips K.A., Shlipak M.G., Coxson P. et al. Health and Economic Benefits of Increased b.Blocker Use Following Myocardial Infarction. JAMA 2000; 284: 2748–2754.

21. Mehta S., Yusuf S., Peters R. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long.term therapy in patients undrgoing percutaneous coronary intervention: the PCI.CURE study. Lancet. 2001;358:527.533.

22. Mahoney E., Mehta S., Lamy A. et al. ‘Long term cost effectiveness of platelet inhibition with clopidogrel in patients undergoing PCI after presenting with an acute coronary syndromes: Results from PCI.CURE trial’ Circulation 2003 Supplement 4 Vol. 108(17) P. iv-576 (аbstract) 2625

23. Annemans L., Lindgren P., Frej A. et al. ‘Cost.Effectiveness Analysis of Clopidogrel in Patients with Unstable Coronary Artery Disease undergoing PCI: A 5 European Countries Analysis’ European Heart Journal 2003, 24 (abstract supplement)

24. Mehta S., Weintraub W., Junsson B. et al. ‘Incremental Cost.Effectiveness of Early and Long Term Clopidogrel in Patients undergoing PCI in the CURE trial: The PCI.CURE Economic Analysis’ The Journal of the American College of Cardiology 2003, 41(6:S2) P. 383

25. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. JAMA 2002;288:2411.2420.

26. Beinart S., Kolm P., Veledar E. et al. ‘Short and Long.Term Cost Effectiveness of Early and Sustained Dual Oral Antiplatelet Therapy with Clopidogrel following Percutaneous Coronary Intervention: Results from CREDO’ Circulation 2003 Supplement 4 Vol. 108(17)P. iv-775 (аbstract) 3495

Клопидогрель-Тева 75 мг №28 табл.п.п.о.

Инструкция по медицинскому применению

лекарственного средства

Клопидогрель-Тева

Торговое название

Клопидогрель-Тева

Международное непатентованное название

Клопидогрел

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 75 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество: клопидогрела гидросульфат 97,857 мг,

эквивалентно клопидогрелу 75,00 мг,

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200 mesh), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 101), гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LF), целлюлоза микрокристаллическая (Avicel PH 112), кросповидон (Collidon CL), гидрогенизированное растительное масло типа I (Sterotex-Dritex), натрия лаурилсульфат

состав оболочки: лактозы моногидрат, гипромеллоза 15 сР, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль 4000, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), индиготин (Е 132, индигокармин алюминиевый лак FD&C синий № 2)

Описание

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-розового до розового цвета, капсуловидной формы, с маркировкой «93» на одной стороне и «7314» на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты. Ингибиторы агрегации тромбоцитов искл. гепарин. Клопидогрел.

Код АТХ B01AC04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема клопидогрел быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Средние пиковые плазменные уровни неизменного клопидогрела (примерно 2,2-2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг) достигаются через 45 минут после приема препарата. Абсорбция, определенная из почечной элиминации метаболитов клопидогрела, не менее 50%.

Распределение

Клопидогрел и его основной циркулирующий в крови (неактивный) метаболит, образуют обратимую связь с протеинами человеческой плазмы (98% и 94% соответственно). Связывание является не насыщаемым в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел подвергается интенсивному метаболизму в печени. Клопидогрел метаболизируется двумя основными путями: один опосредован эстеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (85% метаболитов, находящихся в кровотоке), другой опосредован различными цитохромами Р450. Сначала клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита, тиолового производного клопидогрела. Этот путь метаболизма опосредован CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 и CYP2В6. Активный тиоловый метаболит быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя тем самым агрегацию тромбоцитов.

Cmax активного метаболита увеличивается в 2 раза, как после однократной нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг, так и после приема поддерживающей дозы 75 мг в течение 4-х дней. Cmax наблюдается примерно через 30-60 минут после приема.

Выведение

После приема клопидогрела, приблизительно 50% выделяется с мочой и приблизительно 46% с каловыми массами в течение 120 часов после введения. После однократной пероральной дозы 75 мг период полувыведения клопидогрела составляет приблизительно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего в крови (неактивного) метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приёмов.

Фармакогенетика

CYP2С19 участвует в образовании, как активного метаболита, так и промежуточного метаболита, 2-оксо-клопидогрела. Фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты активного метаболита клопидогрела изменяются в зависимости от генотипа CYP2С19.

Аллель CYP2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 являются нефункциональными. Аллели CYP2С19*2 и CYP2С19*3 обусловливают большую часть аллелей со сниженной функцией у европейских (85%) и азиатских (99%) медленных метаболизаторов. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или сниженным метаболизмом встречаются менее часто и включают CYP2С19*4, *5, *6, *7 и *8. Преобладание аллелей CYP2С19, результатом которых является средний и медленный метаболизм CYP2С19, было разным в зависимости от расы/этнической принадлежности. Для азиатской популяции имеются ограниченные литературные данные, что не позволяет оценить влияние генотипирования CYP2C19 на клинический исход событий.

У пациента со статусом медленного метаболизатора будет две аллели с утерянной функцией, как описано выше. Частота генотипов медленного метаболизатора CYP2С19 соответствует примерно 2% для европейцев, 4% африканской расы и 14% китайского происхождения. Существуют тесты для определения CYP2С19 генотипа пациента.

Существенных различий в экспозиции активным метаболитом и в среднем подавлении агрегации тромбоцитов (ПАТ) между ультрабыстрыми, быстрыми и средними метаболизаторами не наблюдается. У медленных метаболизаторов экспозиция активным метаболитом ниже на 63-71% по сравнению с быстрыми метаболизаторами. После применения дозового режима 300 мг/75 мг наблюдается понижение антитромбоцитарной ответной реакции у медленных метаболизаторов, при этом среднее ПАТ (5 мкМ АДФ) составляет 24% (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с 39% ПАТ (24 часа) и 58% (день 5) быстрых метаболизаторов и 37% (24 часа) и 60% (день 5) — средних метаболизаторов. Когда медленные метаболизаторы находятся в режиме 600 мг/150 мг, экспозиция активным метаболитом больше, чем при режиме 300 мг/75 мг. Кроме того, ПАТ составляет 32% (24 часа) и 61% (день 5), что больше, чем у медленных метаболизаторов, находившихся на режиме 300 мг/75 мг, но аналогично другим группам метаболизаторов CYP2С19, находящимся на режиме 300 мг/75 мг. Соответствующий дозовый режим для этой популяции больных не установлен.

Экспозиция активным метаболитом снижается на 28% у средних метаболизаторов и на 72% у медленных метаболизаторов, тогда как подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) снижается с разницей в ПАТ в 5,9% и 21,4%, соответственно, при сравнении с быстрыми метаболизаторами.

Особые популяции

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела в этих (с нарушением функции печени и почек) особых популяциях неизвестна.

Нарушение функции почек

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день у пациентов с тяжёлым заболеванием почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) подавление агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ (аденозиндифосфат), слабее (25%), чем у здоровых субъектов, однако удлинение времени кровотечения аналогичное, как время кровотечения у здоровых субъектов, получавших по 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, наблюдается хорошая клиническая переносимость у всех больных.

Нарушение функции печени

После повторных доз клопидогрела по 75 мг в день в течение 10 дней у больных с тяжёлым нарушением функции печени угнетение агрегации тромбоцитов, вызываемой АДФ, аналогичное, как и у здоровых субъектов. Среднее удлинение времени кровотечения в обеих группах также неизменно.

Фармакодинамика

Клопидогрел является предшественником действующего вещества, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел подвергается метаболизму посредством энзимов CYP2С19, в результате образуется активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его тромбоцитарным рецептором Р2Y12 и последующую, обусловленную АДФ активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, препятствуя тем самым агрегации тромбоцитов. Вследствие необратимости связывания тромбоциты, подвергшиеся воздействию, повреждаются на весь оставшийся срок своей жизни (приблизительно, 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов осуществляется со скоростью, соответствующей тромбоцитарному циклу. Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами отличными от АДФ, тоже подавляется путем блокирования усиления активации тромбоцитов, осуществляемой под воздействием высвободившегося АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется с помощью энзимов CYP450, некоторые из которых полиморфны или подавляются другими лекарственными соединениями, не у всех больных степень угнетения тромбоцитов бывает достаточной.

Фармакодинамические эффекты

Повторные дозы по 75 мг в день уже с первого дня приводят к значительному угнетению агрегации тромбоцитов, вызванной АДФ. Ингибирующий эффект усиливается прогрессивно и достигает равновесного состояния через 3-7 дней. В стадии равновесного состояния средний уровень ингибирования, наблюдается при дозе 75 мг в день и составляет от 40% до 60%. Агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращается к исходному уровню, как правило, через 5 дней после отмены лечения.

Показания

Взрослым пациентам

Профилактика атеротромботических событий:

— у пациентов с инфарктом миокарда (от нескольких дней до < 35 дней), ишемическим инсультом (от 7 дней до < 6 месяцев), диагностированным заболеванием периферических артерий

— у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема ST сегмента (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q волны), в том числе у пациентов, которым было проведено шунтирование в ходе проведения чрезкожной коронарной ангиопластики (ЧКВ), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

— у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом ST сегмента в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт, при мерцательной аритмии

— у пациентов с мерцательной аритмией, которые имеют хоть один фактор риска развития сердечно-сосудистых реакций, больные с непереносимостью антагонистов витамина К (VKA) и низким риском развития кровотечений, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой

Способ применения и дозировка

Клопидогрель-Тева назначается внутрь независимо от приема пищи.

Взрослым и пожилым пациентам Клопидогрель-Тева назначают в однократной дозе 75 мг.

При остром коронарном синдроме без подъема ST сегмента (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без Q волны) препарат назначается с однократной нагрузочной дозы 300 мг. Поддерживающая доза — 75 мг в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сутки) в течение 12 месяцев. Максимальный терапевтический эффект наблюдается через 3 месяца. Не рекомендуется превышать дозу ацетилсалициловой кислоты более 100 мг, в связи с увеличением риска развития кровотечения.

При остром инфаркте миокарда с подъемом ST сегмента препарат назначается в дозе 75 мг в сутки (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг, с применением тромболитических препаратов или без них. У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение Клопидогрель-Тева осуществляется без использования однократной нагрузочной дозы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать минимум 4 недели.

При мерцательной аритмии препарат назначается в виде однократной дозы 75 мг, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой 75-100 мг в сутки.

В случае пропуска приема препарата менее чем 12 часов от регулярного расписания, пациенту следует принять дозу сразу, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время. Если прошло более 12 часов, пациенту следует принять дозу препарата в обычное запланированное время, не следует принимать двойную дозу.

Нарушение функции почек

Опыт лечения клопидогрелем больных с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, в случае таких больных препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт по применению препарата больными с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в этой популяции препарат должен применяться с осторожностью.

Побочные действия

Кровотечение является самой частой побочной реакцией, зарегистрированной как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, где оно регистрировалось, главным образом, на первом месяце лечения.

Нежелательные реакции, отмеченные в клинических исследованиях или заявленные в спонтанных сообщениях, перечислены ниже.

Часто (≥1/100, 1/10)

— гематома и травматический ушиб

— носовое кровотечение

— желудочно-кишечное кровотечение, диарея, боль в животе, диспепсия

— кровотечение в месте пункции

Нечасто (≥1/1000,<1/100)

— тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия

— внутричерепное кровоизлияние (сообщалось о нескольких случаях с

летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение

— кровоизлияние в глаз (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное)

— язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор,

метеоризм

— сыпь, зуд, кровоизлияние в кожу (пурпура)

— гематурия

— удлинение времени кровотечения, снижение числа нейтрофилов, снижение

числа тромбоцитов

Редко (≥1/10000, <1/1000)

— нейтропения, в т.ч. тяжёлая

— вертиго (вестибулярное головокружение)

— ретроперитонеальное кровотечение

Очень редко (<1/10000)

— тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая

анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжёлая тромбоцитопения,

приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия

— сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции

— галлюцинации, спутанность сознания

— нарушения вкусового восприятия

— тяжелое кровотечение, кровотечение из операционной раны, васкулит,

гипотензия

— кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, лёгочное крово-

течение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная

пневмония

— желудочно-кишечное и ретроперитонеальное кровотечение с летальным

исходом, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный и лимфоцитарный), стоматит

— острая печёночная недостаточность, гепатит, патологические показатели

функциональных проб печени

— буллёзный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром

Стивенс-Джонсона, многоформная эритема), ангионевротический отек,

вызванный приемом лекарств синдром повышенной чувствительности,

лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными

проявлениями (DRESS-синдром), эритематозная сыпь, крапивница, экзема

и плоский лишай

— скелетно-мышечное кровотечение (гемартроз, артрит, артралгия, миалгия)

— гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови

— лихорадка

Частота неизвестна

— развившаяся в результате перекрестной реактивности повышенная чувстви-

тельность к тиенопиридиновым препаратам, таким, как тиклопидин и

прасугрел

Противопоказания

— повышенная чувствительность к активной субстанции или к компонентам препарата

— тяжелые нарушения функции печени

— острое кровотечение (язва желудка, внутричерепное кровоизлияние)

— непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы

— беременность и период лактации

— детский возраст до 18 лет

Лекарственные взаимодействия

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендовано, так как данная комбинация может усилить кровотечение. Несмотря на то, что приём 75 мг клопидогрела в сутки не меняет фармакокинетику S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у больных, длительно принимающих терапию варфарином, одновременное применение клопидогрела и варфарина повышает риск кровотечения из-за эффектов, которые оказывают на гемостаз оба препарата.

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа: клопидогрел следует применять с осторожностью в случае больных, которые одновременно получают ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не изменяет обусловленное клопидогрелем угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, однако клопидогрел усиливает эффект АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременный приём АСК по 500 мг дважды в день на протяжении суток не вызывает существенного увеличения времени кровотечения, обусловленного приёмом клопидогрела. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов следует осуществлять с осторожностью. Тем не менее, клопидогрел и АСК назначаются совместно сроком вплоть до одного года.

Гепарин: клопидогрел не требует изменения дозы гепарина или не влияет на эффект гепарина, оказываемый на свёртывание крови. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванной клопидогрелем. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое ведёт к повышенному риску кровотечения. Следовательно, одновременное применение этих препаратов должно осуществляться с осторожностью.

Тромболитические средства: безопасность совместного применения клопидогрела с фибринспецифическими и нефибринспецифическими тромболитическими средствами и гепаринами исследована на больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений остается аналогична той, что наблюдается при применении тромболитических средств и гепарина совместно с АСК.

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивает скрытую кровопотерю из желудочно-кишечного тракта. Однако, вследствие отсутствия достаточных клинических исследований по взаимодействиям с другими НПВС, в настоящее время не ясно, характерен ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений для всех НПВС. Следовательно, одновременное применение НПВС (в том числе ингибиторов ЦОГ-2) и клопидогрела требует осторожности.

Другая одновременно проводимая терапия: поскольку клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помощью CYP2С19, то ожидается, что применение лекарственных средств, подавляющих активность этого энзима, приведёт к снижению лекарственных концентраций активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не ясно. В качестве меры предосторожности следует отказаться от одновременного применения лекарственных средств, которые подавляют CYP2С19.

К лекарственным препаратам, подавляющим CYP2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протоновой помпы (ИПП):

Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, принятый либо одновременно с клопидогрелем, либо с соблюдением 12-часового интервала между приёмами двух лекарственных препаратов, снижает экспозицию активного метаболита на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Снижение с 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза) связано со снижением подавления агрегации тромбоцитов. Ожидается, что эзомепразол, принятый одновременно с клопидогрелем, также приведет к снижению экспозиции активного метаболита. В качестве меры предосторожности, не следует одновременно с клопидогрелем применять омепразол или эзомепразол.

Менее выраженные снижения экспозиции метаболита наблюдаются в случае пантопразола и лансопразола.

Плазменные концентрации активного метаболита снижаются на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза) во время лечения пантопразолом в дозе по 80 мг один раз в день. Это сопровождается снижением среднего ингибирования агрегации тромбоцитов на 15% и 11% соответственно. Это означает, что клопидогрел можно применять вместе с пантопразолом.

Доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в желудке, такие как блокаторы Н2-рецепторов (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2С19) или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет.

Другие лекарственные препараты:

Клинически важных фармакодинамических взаимодействий не наблюдается, при приеме клопидогрела совместно с атенололом или нифедипином или с этими обоими веществами. Одновременное применение фенобарбитала или эстрогена также не оказывает существенного влияния на фармакодинамическую активность клопидогрела.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при одновременном применении с клопидогрелом.

Антацидные средства не изменяют степень абсорбции клопидогрела.

Фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью CYP2С9, можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелем.

Исследования взаимодействия клопидогрела с другими лекарственными препаратами, обычно назначаемыми пациентам с атеротромбозом (помимо препаратов, о которых шла речь выше), не проводились. Однако для участвовавших в клинических испытаниях клопидогрела пациентов, принимавших, наряду с клопидогрелом, самые разнообразные препараты, не отмечалось клинически значимых нежелательных взаимодействий. К числу указанных препаратов относятся диуретики, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ингибиторы АПФ), антагонисты кальция, препараты для снижения уровня холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические препараты (в т.ч. инсулин), противоэпилептические средства, а также блокаторы GPIIb/IIIa-рецепторов.

Особые указания

Кровотечения и гематологические нарушения

Из-за риска кровотечения и гематологических нежелательных реакций во время лечения при появлении клинических симптомов, указывающих на кровотечение, следует сразу же произвести общий анализ крови и/или провести другие соответствующие анализы. Также как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует применять с осторожностью в случае больных, которые могут быть подвержены риску усиленного кровотечения, связанному с травмой, хирургическими или другими патологическими состояниями, а также в случае больных, находящихся на лечении АСК, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), включая ингибиторы ЦОГ-2. Необходимо тщательно контролировать больных на наличие любых признаков кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно, в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. Не рекомендуется одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами, так как это может усилить кровотечение.

Если больному предстоит перенести элективное хирургическое вмешательство, и антитромбоцитарный эффект временно нежелателен, приём клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Перед любой запланированной операцией и приёмом любого нового лекарственного препарата больные должны предупреждать терапевтов и стоматологов о том, что они принимают клопидогрел.

Клопидогрел продлевает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с патологическими изменениями, предрасполагающими к кровотечению (особенно, желудочно-кишечному и внутриглазному).

Больных следует проинформировать, что при приёме препарата Клопидогрель-Тева (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, и что им следует поставить в известность своего лечащего врача, если у них возникнет непредусмотренное (по локализации или продолжительности) кровотечение.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко, после применения препарата Клопидогрель-Тева, а иногда и после непродолжительной экспозиции отмечались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП). Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сопровождении неврологических изменений, дисфункции почек или лихорадки. ТТП является угрожающим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось, что приём клопидогрела приводит к развитию приобретенной гемофилии. Возможность развития приобретенной гемофилии следует рассматривать при подтвержденном изолированном увеличении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без. Лечение больных с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии и отслеживание их состояния должны проводить специалисты; и приём клопидогрела следует прекратить.

Недавний ишемический инсульт

Ввиду отсутствия данных, препарат не может быть рекомендован в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)

Фармакогенетика: В случае больным, которые являются медленными метаболизаторами CYP2С19, у клопидогрела при рекомендованных дозах образуется меньше активных метаболитов, и он оказывает меньший эффект на функцию тромбоцитов. Существуют тесты для определения у больных генотипа CYP2С19.

Поскольку образование активных метаболитов клопидогрела происходит, отчасти, с участием CYP2C19, то, как ожидается, использование медицинских препаратов, ингибирующих действие этого фермента, приведет к снижению концентрации таких метаболитов. Клиническая значимость подобного взаимодействия на данный момент не определена. В качестве меры предосторожности, одновременно с данным препаратом не рекомендуется использование сильных или среднего действия ингибиторов CYP2C19.

Аллергическая перекрестная реактивность

Поскольку среди тиенопиридинов сообщалось о перекрестной реактивности, приводящей к развитию аллергической реакции, следует оценить, есть ли в анамнезе пациента гиперчувствительность к другим тиенопиридинам, таким как тиклопидин и прасугрел. У пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе к другим тиенопиридинам, следует тщательно вести мониторинг во время лечения на признаки гиперчувствительности к клопидогрелу.

Нарушение функции почек

Опыт лечения клопидогрелем больных с нарушением функции почек ограничен. Следовательно, в случае таких больных препарат следует применять с осторожностью.

Нарушение функции печени

Опыт по применению препарата больными с нарушением функции печени средней степени тяжести, склонными к геморрагическому диатезу, ограничен. В связи с этим, в этой популяции препарат должен применяться с осторожностью.

Беременность и период лактации

Ввиду отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности, в качестве меры предосторожности желательно не применять клопидогрел во время беременности.

Доклинические исследования не выявили ни прямых, ни косвенных неблагоприятных воздействий препарата на течение беременности, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие.

Неизвестно, проникает ли клопидогрел в грудное молоко человека. Доклинические исследования показали, что клопидогрел проникает в грудное молоко. В качестве меры предосторожности, во время лечения препаратом Клопидогрель-Тева не следует продолжать кормление грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях не было доказано, что клопидогрел влияет на фертильность.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами

Из-за нечастых явлений головокружения или очень редких побочных эффектов препарат следует применять с осторожностью при управлении автомобилем и рабочими механизмами.

Передозировка

Симптомы: удлинение времени кровотечения, кровотечения.

Лечение — переливание тромбоцитарной массы.

Форма выпуска и упаковка

По 7 таблеток в контурной ячейковой упаковке Alu/Alu типа, состоящей из пленки поливинилхлоридной или поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой лакированой и из пленки поливинилхлоридной полиамидной лакированной и фольги алюминиевой.

По 4 контурных ячейковых упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в коробку из картона.

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения

2 года

Не применять после истечения срока годности!

Условия отпуска из аптек

По рецепту

Наименование и страна организации-производителя

«Teva Pharmaceutical Industries Limited», Израиль

Наименование и страна владельца регистрационного удостоверения

«Teva Pharmaceutical Industries Limited», Израиль

Наименование и страна организации-упаковщика

«Teva Pharmaceutical Industries Limited», Израиль

Адрес организации, принимающей на территории Республики Казахстан претензии от потребителей по качеству продукции (товара):

ТОО «ратиофарм Казахстан»

050000 Республика Казахстан

г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19,

БЦ «Нурлы-Тау» корпус 1 Б, оф.603

Клопидогрель: возможности и ограничения в применении

В настоящее время ведется активная дискуссия между врачами, представителями фармакологических компаний и производителями различных имплантов для сердечно-сосудистой хирургии, в частности стентов, о целесообразности, длительности применения клопидогреля и возможных осложнениях, которые могут ожидать пациентов при приеме этого препарата. Как представителям двух сторон этого процесса нам показалось необходимым разобраться в возникшей проблеме. Для объективности мы воспользовались самыми новыми публикациями на эту тему в периодических изданиях и Интернете. Поиск в англоязычной литературе был произведен с помощью MEDLINE (1990–2009). При поиске использовались слова «аспирин», «клопидогрель», «антитромбоцитарные препараты», «инфаркт миокарда» и «чрескожное коронарное вмешательство».

Принцип действия клопидогреля

В последние 40 лет антитромбоцитарные препараты используются для лечения и предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний. При проведении метаанализа данных 145 клинических исследований было обнаружено снижение риска развития сосудистых событий на 25 % у пациентов с высоким риском, которые принимали антитромбоцитарные препараты (АТЦП). АТЦП препятствуют возникновению тромбоцитобусловленного коронарного тромбоза и повторного инфаркта миокарда (ИМ) у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и у пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Аспирин уменьшает агрегацию, адгезию тромбоцитов и тромбообразование за счет подавления синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах. Лекарственные средства, ингибирующие вызываемую аденозиндифосфатом (АДФ) агрегацию тромбоцитов, также относящиеся к группе АТЦП, приобретают в последние годы все большее клиническое значение. АДФ в высоких концентрациях содержится в плотных внутритромбоцитарных гранулах и, высвобождаясь из них, способен инициировать и усиливать процесс агрегации тромбоцитов. Механизм действия клопидогреля характеризуется рецепторной специфичностью. После метаболической активации его фармакологические эффекты опосредуются Р2-пуриноцепторами (их разновидностью Р2YAC), которые локализуются на поверхности тромбоцитов [1]. В тромбоцитах здоровых добровольцев, получавших клопидогрель в терапевтической дозе (75 мг/сут), было отмечено ослабление ингибирующего действия АДФ на активность аденилатциклазы и снижение числа мест связывания для 2-метилтио-АДФ (аналог АДФ) без изменения его рецепторной аффинности [2, 3]. Клопидогрель не взаимодействует с пуриноцепторами тромбоцитов, опосредующими мобилизацию внутриклеточного кальция (P2Y1) или приток катионов (P2X1), и не предупреждает вызываемое АДФ изменение формы этих элементов крови [1, 4]. В клинических исследованиях был продемонстрирован целый ряд позитивных эффектов клопидогреля на активацию и агрегацию тромбоцитов. Установлено, что назначение этого препарата здоровым добровольцам в течение 7–8 дней (75 мг/сут) ингибировало вызываемое АДФ связывание фибриногена за счет ослабления активации рецепторного комплекса GP IIb/IIIa, не оказывая на него модифицирующего действия [3, 5]. Кроме того, предварительное лечение клопидогрелем потенцировало антиагрегационный эффект антагонистов рецепторов GP IIb/IIIa (абциксимаба и SR121566А) при воздействии на тромбоциты, взятые у здоровых добровольцев [6].

В свою очередь, активация тромбоцитов сопровождается высвобождением гликопротеина Р-селектина, способствующего слипанию тромбоцитов с лейкоцитами. 4-дневное назначение клопидогреля здоровым испытуемым в дозе 75 мг/сут снижало высвобождение Р-селектина, обусловленное стимуляцией тромбиновых рецепторов, на 34 %, причем этот эффект не воспроизводился аспирином [7, 8]. В то же время аспирин усиливал действие клопидогреля на дегрануляцию тромбоцитов. Ингибирующий эффект клопидогреля на высвобождение Р-селектина был отмечен и у пациентов, перенесших острый ИМ. Однако в этом случае аспирин не потенцировал действие клопидогреля [8].

Антиагрегационные эффекты клопидогреля охарактеризованы в многочисленных исследованиях ex vivo с использованием крови, полученной от здоровых добровольцев и пациентов с клиническими проявлениями атеросклероза. Обнаружено, что в терапевтических дозах (75 мг/сутки и выше) клопидогрель селективно и необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную АДФ [2, 3, 5, 7, 9]. Аспирин, напротив, не влияет на стимулированную АДФ агрегацию и не потенцирует эффект клопидогреля [7]. В экспериментах in vitro вызванная АДФ агрегация тромбоцитов подавлялась активным метаболитом клопидогреля [10]. В одном из исследований ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов, стимулированную коллагеном, потенцировалось аспирином [8]. Антиагрегационное действие клопидогреля проявляется быстро. У здоровых добровольцев и пациентов с перемежающейся хромотой оно наблюдалось ex vivo уже через 2 часа после приема 75 мг препарата [9]. Увеличение дозы ускоряет начало антиагрегационного действия. Так, при приеме 375 мг клопидогреля его эффект отмечался уже через 30 минут [11]. Антитромботический эффект клопидогреля в комбинации с аспирином превосходит действие одного аспирина [12]. У здоровых добровольцев и пациентов с атеросклерозом клопидогрель увеличивает время кровотечения [2, 5, 7, 9]. В некоторых случаях оно возрастало более чем на 50 % [2, 5, 7]. Этот эффект клопидогреля в равной степени проявлялся у молодых и пожилых здоровых добровольцев и пациентов с перемежающейся хромотой [9].

Пути метаболизма клопидогреля

Клопидогрель представляет собой S-изомер рацемического вещества PCR 4099. После всасывания из желудочно-кишечного тракта он быстро метаболизируется в печени, поэтому концентрация неактивного нативного препарата в плазме крови крайне низка. Тем не менее с помощью косвенных методов удалось установить, что абсорбируется около 50 % принятой дозы клопидогреля [13]. В плазме присутствует главным образом основной неактивный метаболит клопидогреля — SR 26334, который определяется в крови здоровых добровольцев уже через 1 час после приема препарата. Так как до недавнего времени активный метаболит клопидогреля был неизвестен, его распределение оценивалось на основе изучения фармакокинетики SR 26334 и исследований с радиомеченым ¹⁴С-клопидогрелем [14, 15]. В диапазоне доз клопидогреля от 50 до 150 мг концентрация SR 26334 в плазме имеет дозозависимый характер [13]. Клопидогрель и SR 26334 обратимо и почти полностью связываются с белками плазмы (на 98 и 94 % соответственно) [13]. В печени клопидогрель быстро гидролизуется с образованием SR 26334 и активного метаболита. В образовании последнего важную роль играют изоферменты цитохрома Р450, прежде всего его изофермента CYP1А. Предварительное введение экспериментальным животным неспецифического ингибитора изофермента CYP полностью блокирует антиагрегирующий эффект введенного внутрь клопидогреля. Период полувыведения основного неактивного метаболита клопидогреля составляет 7–8 часов после как однократного, так и многократного введения препарата [13, 14]. В течение 5 дней после приема внутрь приблизительно 50 и 46 % ¹⁴С-клопидогреля элиминируются с мочой и фекалиями соответственно [15].

Фармакокинетика клопидогреля, метаболизирующегося в печени, имеет свои особенности. У лиц пожилого возраста (здоровых добровольцев и пациентов с атеросклерозом) концентрация SR 26334 в плазме крови значительно выше, чем у молодых испытуемых [9, 13], что заставляет осторожно назначать препарат. Особая осторожность при назначении препарата требуется при тяжелой почечной недостаточности, способствующей возникновению геморрагических осложнений [13, 16].

Известно, что цикл трикарбоновых кислот, гликолиз и глюкогенез во всех живых системах находятся в тесном взаимодействии. Энергетическая система клетки определяется соотношением нуклеотидов АТФ, АДФ, АМФ. Стоит только произойти незначительному сбою в синтезе АТФ и снижению его в клетке, как сразу происходит сдвиг баланса энергетической системы клетки в сторону нарастания АДФ и срабатывает эффект Пастера, нарастает компенсаторный механизм синтеза АТФ. Но это происходит только в системе гликолиза, потому что рост АДФ приводит к резкой активации ключевого фермента гликолиза — фосфофруктогеназы, а поставщиком энергетических субстратов для гликолиза является глюкогенез. Далее по мере снижения использования ацетил-коэнзима А в цикле Кребса происходит его накопление, что, в свою очередь, приводит к синтезу оксиметилглутарил-коэнзима А (ОМГ-КоА), ключевого фермента в синтезе холестерина, из трех молекул ацетил-коэнзима А. ОМГ-коэнзим А восстанавливается до мевалоновой кислоты, которая является предшественницей холестерина. Со стадии образования реакция ОМГ-КоА может идти или в сторону синтеза холестерина, или в сторону образования кетоновых тел. Таким образом, в организме развивается кетоацидоз, активируется окисление жирных кислот и начинает преобладать жировой путь энергетики.

В процессе глюкогенеза возможно расщепление белка. При этом распадается и белок иммунной системы как наиболее мобильный, происходит изменение иммуногенеза. Механизмы, которые тормозят ограничение усвоения глюкозы, стимулируют гипергликемию и гиперинсулинемию, что, в свою очередь, приводит к активации синтеза холестерина, триглицеридов и липопротеидов в печени. Активация окисления жирных кислот и усиление синтеза холестерина из мевалоновой кислоты, а также прямое мобилизирующее действие соматотропного гормона на липолиз приводят к накоплению липидов в клетках иммунной системы и способствуют угнетению клеточного иммунитета и активации гуморального, что, в свою очередь, приводит к активации тромбоксана и истощению простациклина. Все это может пагубно сказаться на состоянии лиц пожилого возраста при уже скомпрометированной печени.

Механизм активации тромбоцитов и пути воздействия клопидогреля

Механизмы активации тромбоцита и воздействие на разные пути этого процесса изучаемых в настоящее время средств представлены на схеме (рис. 1).

Наиболее активно изучается в настоящее время и, соответственно, наиболее близок к внедрению в практику новый антагонист рецепторов к АДФ — прасугрель. Он также, как и клопидогрель, относится к группе тиенопиридинов и также является пролекарством. Для проявления его антитромбоцитарного действия требуется образование активного метаболита в печени [18]. Активный метаболит необратимо ингибирует рецептор P2Y12. Причем он образуется быстрее и в больших концентрациях, чем активный метаболит клопидогреля. В изучаемых в настоящее время дозах прасугрель ингибирует агрегацию тромбоцитов, индуцируемую АДФ, быстрее. Он делает это более стабильно и в большей степени, чем стандартные и даже более высокие дозы клопидогреля, как у здоровых, так и у больных коронарной болезнью сердца, включая тех, кто подвергается ЧКВ. При сравнении прасугреля и клопидогреля в испытании второй фазы у больных, подвергавшихся срочным или плановым ЧКВ, отмечена тенденция к меньшей частоте ишемических событий при применении прасугреля на фоне повышенного профиля риска, в особенности в отношении риска больших кровотечений. Фармакодинамические исследования показали, что степень агрегации тромбоцитов, достигаемая в пределах 30 мин после приема прасугреля, близка к пиковому эффекту клопидогреля через 6 часов после его приема [18].

Международные рандомизированные исследования эффективности назначения клопидогреля

Клинические рекомендации по использованию комбинаций антитромбоцитарных препаратов созданы на основании соглашения комитета Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (АСС и АНА). В настоящее время было проведено только одно рандомизированное исследование по оценке безопасности и эффективности добавления варфарина к двойному антитромбоцитарному лечению. Другие данные были получены из историй болезни, исследований на основе наблюдений и из первичных исследований пациентов, которым проводилось ЧКВ с установкой стента. В 4 исследованиях из 12 не отмечалось повышения риска развития серьезных кровотечений. В остальных 8 исследованиях отмечалось увеличение частоты случаев кровотечения при проведении двойной антитромбоцитарной терапии. Случаи ишемии миокарда были зафиксированы только в 6 исследованиях. В 2 исследованиях было отмечено снижение частоты случаев ишемии миокарда [19–26].

Согласно рекомендациям АСС/АНА [27–28], клопидогрель следует использовать для профилактики развития рецидивирующих кардиальных ишемических событий и инсульта у пациентов с ОКС без элевации сегмента ST, у пациентов с ОКС с элевацией сегмента ST, у пациентов, которым должно проводиться селективное ЧКВ или ЧКВ на фоне ОКС без элевации сегмента ST или ОКС с элевацией сегмента ST. Пациентам с ОКС с элевацией сегмента ST, которым не проводится интракоронарное стентирование, клопидогрель назначается в течение 2 недель, пациентам с ОКС без элевации сегмента ST — в течение 1 года. Пациентам, которым проводилась селективное ЧКВ или ЧКВ на фоне ОКС, клопидогрель назначается в течение 30 дней, при установке непокрытого стента — в течение 1 года, для пациентов, которым был установлен драг-элютинг стент, клопидогрель назначается в течение 1 года (без наличия высокого риска развития кровотечений). Для пациентов с высоким риском развития кровотечений клопидогрель назначается в течение как минимум двух недель [27, 28].

Еще одной проблемой в применении клопидогреля явилась различная чувствительность к нему у пациентов. Исследования, посвященные изучению времени действия и низкой чувствительности пациентов к препарату, свидетельствуют о серьезном интересе к этой проблеме, но число рандомизированных исследований, основанных на различных типах анализа, ограниченно.

Доктор Deepak Bhatt (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA) указывает [30], что клиницисты очарованы общей концепцией нечувствительности к клопидогрелю, но запутались относительно того, как применить его в клинической практике. «Большинство исследований, если не все, предполагают, что нечувствительность к клопидогрелю, возможно, коррелирует с высоким уровнем последующих ишемических событий. Но вопрос состоит в том, является ли нечувствительность к клопидогрелю таким же маркером риска, как и C-рективный белок, или же это видоизменяемый фактор риска». Логически можно предположить, что если пациент проявляет низкую чувствительность к препарату, то необходимо повысить его концентрацию. На практике для врача важно иметь удобный метод определения чувствительности к препарату и согласно тестам выбрать лечение, максимально отвечающее уровню чувствительности к нему конкретного пациента, в частности к данному препарату — клопидогрелю.

Генетические аспекты чувствительности к клопидогрелю

Известно, что большинство лекарственных препаратов действует не на всех пациентов, для которых они предназначены, а лишь на 30–70 % из их числа. Кроме того, многие препараты оказываются токсичными для определенной части пациентов или вызывают аллергию. Причины этого — отчасти в индивидуальных различиях в восприимчивости и метаболизме лекарственных препаратов и их производных. Эти различия детерминируются на генетическом уровне. Например, у одного пациента определенный аллель синтеза изофермента цитохрома Р450 (белок печени, отвечающий за метаболизм чужеродных веществ) может быть более активен, у другого — менее, что является генетически детерминированным. Для того чтобы определить, какой разновидностью цитохрома обладает данный пациент, предложено перед применением лекарства проводить ПЦР-анализ [31].

Boris Aleil из Национального института крови и исследований в медицине в Страсбурге (Франция) отметил интересную особенность, которая заключается в том, что у пациентов с ЧКВ, которые сначала имели высокий индекс реактивности тромбоцитов, при приеме 75 мг клопидогреля ответ на препарат был лучше по сравнению с удвоенной его дозой, без увеличения количества больших и малых кровотечений [32].

В другом исследовании Thomas Cuisset с коллегами (CHU Timone, Марсель, Франция) докладывал о том, что пациенты с низкой чувствительностью к клопидогрелю, которым назначали ингибиторы GP IIb/IIIa во время ЧКВ, имели более низкий уровень ОКС в течение первых 30 дней после процедуры, чем рандомизированные пациенты, которым назначали терапию 600 мг клопидогреля перед ЧКВ [33].

В журнале Lancet Jean-Philippe Collet (INSERM, Париж, Франция) констатировал: «В нашем исследовании показана жесткая связь между присутствием аллеля CYP2C19*2 и повторными тромбозами коронарных сосудов в основном у европейских пациентов после назначения клопидогреля, которым проводилось лечение инфаркта миокарда до 45 лет» [34]. Подтверждение этому было дано другими исследователями в отношении генной вариабельности, кодируемой изоферментом 2C19 цитохрома P450, что требует большей эффективности от клопидогреля как антитромбоцитарного агента. Этот изофермент участвует в биохимическом пути метаболизма и превращает клопидогрель в активный метаболит, а потеря функции полиморфизма, известная как CYP2C19*2, связана с потерей чувствительности к клопидогрелю [35]. В дополнение к этому исследованию Tabassome Simon (Университет Пьера и Марии Кюри, Париж, Франция) и его коллеги изучали риск развития реинфаркта у пациентов, которые получали клопидогрель и были носителями аллеля CYP2C19.

Опубликованные результаты French Registry of Acute ST-Segment Elevation and Non-ST-elevation Myocardial Infarction (FAST-MI) показали, что пациенты, несущие любой из утративших функцию аллелей CYP2C19, в число которых входят CYP2C19*2, CYP2C19*3, CYP2C19*4 или CYP2C19*5, имеют значительно больший риск смерти от ИМ или инсульта [36].

В исследовании Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) было показано, что среди пациентов, которые получали клопидогрель и были носителями функционально ослабленного аллеля CYP2C19, более 50 % имели повышенный риск первичного исхода в виде смерти вследствие инфаркта или инсульта по сравнению с теми, кто не был его носителем. Доказано, что риск получить тромбоз стента при этом носительстве выше в три раза [37].

В свою очередь, Eric Topol (Scripps Translational Science Institute, La Jolla, США), который не участвовал ни в одном из проведенных исследований, назвал полученные результаты основным открытием в сердечно-сосудистой медицине, так как клопидогрель является вторым препаратом в мире по назначению. «В настоящее время это открытие имеет практическое применение для ведения пациентов с ИМ и тех больных, которым установили стент и назначили клопидогрель. По крайней мере, одна треть пациентов, если не более, в зависимости от наследственности имеет достоверно более высокий риск тромбоза стента, и эту информацию необходимо учитывать. Вариация CYP2C19 является довольно частой и встречается у 30 % людей европейского происхождения, 40 % африканского происхождения и у более чем 50 % азиатов», — прокомментировал Topol.

Про открытие функционально ослабленных аллелей и резистентности к клопидогрелю, сделанное в исследовании FAST-MI, доктор Simon и его коллеги докладывали на основании данных, полученных при обследовании 2208 пациентов с ИМ, которым был назначен клопидогрель [36]. В дополнение к CYP2C19 исследователи также оценили связь между генными вариациями регулирования адсорбции клопидогреля, такими как ABCB1, его генным регулированием метаболической и биологической активации и риском развития ОКС в течении года. В последующем в группе было зафиксировано 225 смерти и 94 нефатальных ИМ или инсульта. Пациенты с двумя вариантами аллелей CYP2C19 достоверно имели более высокий уровень риска смерти от любых причин, таких как нефатальный инсульт или ИМ, в сравнении с индивидуумами с генотипом ABCB1. У пациентов с двумя вариантами CYP2C19, без сомнения, был больший риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение года по сравнению с пациентами без функционально подавленных аллелей. Увеличение этого риска было даже более значительным среди тех, кто подвергся ЧКВ во время госпитализации. Среди 1535 пациентов с двумя функционально подавленными аллелями CYP2C19 после проведения ЧКВ уровень ОКС был в 3,5 раза выше, чем у тех, у кого не было генетического полиморфизма.

Заключение

Исходя из вышесказанного, можно отметить, что все имеющиеся руководства касательно одновременного назначения аспирина и клопидогреля или одного из препаратов основываются на ограниченном количестве данных и суждений. Назначение двойной антитромбоцитарной терапии пациентам с сосудистыми заболеваниями является абсолютно индивидуальным, следует соблюдать равновесие между риском возникновения рецидивирующих ишемических событий, длительностью лечения и риском возникновения кровотечений. Врачи, не имеющие возможности протипировать пожилых пациентов на наличие метаболических изменений в печени и почках, не должны назначать клопидогрель, или же им необходимо скрупулезно отслеживать показатели коагулограммы пациентов на протяжении всего времени приема препарата.

Bibliography

1. Jarvis B., Simpson K. Clopidogrel: a review of its use in the prevention of atherothrombosis // Drugs. — 2000. — Vol. 60. — P. 347-77.

2. Mills D.C.B., Puri R., Hu C.J. et al. Clopidogrel inhibits the binding of ADP analogues to the receptor mediating inhibition of platelet adenylate cyclase // Arterioscler. Thromb. — 1992. — Vol. 12. — P. 430-436.

3. Savi P., Heilmann E., Nurden P. et al. Clopidogrel: an antithrombotic drug acting on the ADP-dependent activation pathwey of human platelets // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis — 1996. — Vol. 2. — P. 35-42.

4. Savi P., Beauverger P., Labouret C. et al. Role of P2Y1 purinoceptor in ADP-induced platelet activation // FEBS Lett. — 1998. — Vol. 422. — P. 291-295.

5. Gachet C., Stierle A., Cazenave J.P. et al. The thienopyridine PCR 4099 selectively inhibits ADP-induced platelet aggregation and fibrinogen binding without modifying the membrane glycoprotein IIb-IIIa complex in rat and in man // Biochem. Pharmacol. — 1990. — Vol. 40. — P. 229-238.

6. Gurbel P.A., O’Connor C.M., Cummings C.C. et al. Clopidogrel: the future choice for preventing platelet activation during coronary stenting? // Pharmacol. Res. — 1999. — Vol. 40. — P. 107-111.

7. Klinkhardt U., Kirchmaier C.M., Westrup D. et al. Ex vivo-in vitro interaction between aspirin, clopidogrel, and the glycoprotein IIb-IIIa inhibitors abciximab and SR121566A // Clin. Pharmacol. Ther. — 2000. — Vol. 67. — P. 305-313.

8. Moshfegh K., Redondo M., Julmy F. et al. Comparison of antiplatelet effects of clopidogrel, aspirin and their combination in patients following myocardial infarction [abstract no. 1151-98] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2000. — Vol. 391A.

9. Denninger M.N., Necciari J., Serre-Lacroix E. et al. Clopidogrel antiplatelet activity is independent of age and presence of atherosclerosis // Semin. Thromb. Hemost. — 1999. — Vol. 25 (Suppl. 2). — P. 41-45.

10. Savi P., Pereillo J.M., Andrieu A. et al. Structure and activity of the active metabolite of clopidogrel [poster] // Thromb. Hemost. — 1999. — Vol. 82 (Suppl.). — P. 230.

11. Savcic M., Hauert J., Bachmann F. et al. Clopidogrel loading dose regimens: kinetic profile of pharmacodynamic response in healthy subjects // Semin Thromb Hemost — 1999. — Suppl. 2. — P. 15-19.

12. Roald H.E., Barstad R.M., Kierulf P. et al. Clopidogrel — a platelet inhibitor with inhibits trombogenesis in non-anticoagulated human blood independently of the blood flow conditions // Thromb. Haemost. — 1994. — Vol. 71. — P. 655-662.

13. Cadroy Y., Bossavy J.P., Sakariassen K.S. et al. Pharmacodynamics of the antithrombotic effect of aspirin and clopidogrel with or without a loading dose versus aspirin alone in an ex vivo model of arterial thrombosis in man [poster] // American Heart Association Meeting. — 1999, Nov 7–10. — Atlanta (GA).

14. Sanofi-Synthelabo Inc. Plavix prescribing information. — New York: Sanofi-Synthelabo Inc., 2000 Apr.

15. Caplain H., Donat F., Gaud C. et al. Pharmacokinetics of Clopidogrel // Semin. Thromb. Hemost. — 1999. — Vol. 25 (suppl. 2). — P. 25-28.

16. Leon M.B., Baim D.S., Popma J.J. et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting // N. Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 339. — P. 1665-1671.

17. Storey R.F. New developments in antiplatelet therapy // Eur. Heart J. Supplements. — 2008. — Vol. 10. — D30-D37.

18. Husted S. New developments in oral antiplatelet therapy // Eur. Heart J. Supplements. — 2007. — Vol. 9. — D20-D26.

19. Antithrombotic Trialists Collaboration Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. — 2002. — 324. — 71-86.

20. Vaitkus P.T., Barnathan E.S. Embolic potential, prevention and management of mural thrombus complicating anterior myocardial infarction: a meta-analysis // J. Am. Coll. Cardiol. — 1993. — 22. — 1004-9.

21. Peters R.J., Mehta S.R., Fox K.A. et al. Effects of aspirin dose when used alone or in combination with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: observations from the Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) study // Circulation. — 2003. — 108. — 1682-7.

22. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study // Lancet. — 2001. — 358. — 527-33.

23. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention (CREDO trial) // JAMA. — 2002. — 288. — 2411-20.

24. Bhatt D.L., Fox K.A.A., Hacke W. et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events // N. Engl. J. Med. — 2006. — 354. — 1706-17.

25. Diener H.C., Bogousslavsky J., Brass L.M. et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. — 2004. — 364. — 331-7.

26. The ACTIVE Investigators. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE-W): a randomised controlled trial // Lancet. — 2006. — 367. — 1903-12.

27. King S.B. III, Smith S.C. Jr, Hirshfeld J.W. Jr, Jacobs A.K., Morrison D.A., Williams D.O. 2007 Focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: (2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the 2005 ACC/AHA/SCAI Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention) // Circulation. — 2008. — 117. — 261-95.

28. Antman E.M., Hand M., Armstrong P.W. et al. 2007 Focused update of the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients With STElevation Myocardial Infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA 2004 Guidelines for the Management of Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction) // Circulation. — 2008. — 117. — 296-329.

29. Hermosillo A.J. Aspirin, Clopidogrel, and Warfarin: Is the Combination Appropriate and Effective or Inappropriate and Too Dangerous? // Ann. Pharmacother. — 2008. — Vol. 42(6). — P. 790-805.

30. Bhatt D. Resisting the temptation to oversimplify antiplatelet resistance // J. Am. Coll. Cardiol. Intv. — 2008. — Vol. 1. — P. 660-662.

31. Venter J. The sequence of the human genome // Science — 2001. — Vol. 291(5507). — P. 1304-1351.

32. Aleil B., Jacquemin L., De Poli F. et al. Clopidogrel 150 mg/day to overcome low responsiveness in patients undergoing elective percutaneous coronary intervention: Results from the VASP-02 (Vasodilator-Stimulated Phosphoprotein-02) randomized study // J. Am. Coll. Cardiol. Intv. — 2008. — Vol. 1. — P. 631-638.

33. Cuisset T., Frere C., Quilici J. et al. Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors improve outcome after coronary stenting in clopidogrel nonresponders: A prospective, randomized study // J. Am. Coll. Cardiol. Intv. — 2008. — Vol. 1. — P. 649-653.

34. Collet J.P., Hulot J.S., Pena A. et al. Cytochrome P450 2C19 polymorphism in young patients treated with clopidogrel after myocardial infarction: a cohort study // Lancet — 2008. — DOI: 10.1016/S0140-6736(08). — P. 61845-61850. Available at: http://www.thelancet.com

35. Simon T., Verstuyft C., Mary-Krause M. et al. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events // N. Engl. J. Med. — 2009. — DOI: 10.1056/NEJMoa0808227. Available at: http//www.nejm.org

36. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D. et al. Cytochrome P-450 polymorphisms and response to Clopidogrel // N. Engl. J. Med. — 2009. — DOI: 10.1056/NEJMoa0809171. Available at: http://www.nejm.org

37. Storey R. Clopidogrel in acute coronary syndrome: to genotype or not? // Lancet. — 2008. — Vol. 6736(08). — P. 61846-61852. Available at: http://www.thelancet.com.  

Клопидогрел не хуже прасугрела и тикагрелора, если с генами повезло

12.09.2019

На антиагрегантных препаратах после стентирования при STEMI можно сэкономить, если учитывать генотип пациента. Исследование POPular Genetics показало, что результаты генетического теста дают основание использовать у большинства пациентов традиционный клопидогрел вместо более новых и дорогих препаратов прасугрела и тикагрелора без увеличения риска нежелательных явлений.

Исследование, которое можно считать еще одним шагом к персонализированной медицине, было представлено на прошедшем в Париже конгрессе Европейского общества кардиологов.

Для предотвращения тромбоза пациентам после стентирования при инфаркте миокарда назначают двойную антиагрегантную терапию, включающую аспирин и ингибитор рецепторов P2Y₁₂ на тромбоцитах. Этим ингибитором может быть препарат прежнего поколения клопидогрел или более новые и эффективные прасугрел или тикагрелор, оборотной стороной использования которых может стать повышенный риск кровотечения.

Использование клопидогрела эффективно не у всех пациентов. Это связано с тем, что препарат является пролекарством, которое превращается в активный метаболит в печени с помощью фермента CYP2C19 из семейства цитохромов P450. Примерно у 30% пациентов в геноме закодированы формы CYP2C19 со сниженной активностью (CYP2C19*2 и CYP2C19*3), медленно преобразующие клопидогрел и тем самым уменьшающие его эффективность.

Авторы POPular Genetics предположили, что подбор ингибитора P2Y₁₂ в зависимости от генотипа не приведет к увеличению нежелательных явлений, в число которых они включили смерть от всех причин, инфаркт миокарда, тромбоз стента, инсульт и значимое кровотечение.

В исследовании участвовали 2488 пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), которым было выполнено первичное ЧКВ. Пациентов случайным образом приписывали к группе с генетическим тестированием или к контрольной группе. Если в первой группе у пациента обнаруживался ген CYP2C19 со нормальной активностью, ему назначался клопидогрел, а если со сниженной (таких оказалось 35%) — прасугрел либо тикагрелор. В контрольной группе прасугрел либо тикагрелор получали все пациенты.

Результаты подтвердили гипотезу исследователей — было показано, что группа с генетическим тестированием, большая часть которой получала клопидогрел, по частоте нежелательных явлений в течение года (5,1%) не уступила контрольной группе (5,9%). Кровотечения же в группе испытуемых встречались достоверно реже, чем в контрольной (9,8% против 12,5%, вероятность случайного получения таких результатов p=0,04).

Авторы исследования считают, что подбор ингибиторов P2Y₁₂ на основании недорогого и быстрого генетического теста поможет снизить риск кровотечений без увеличения риска тромбоза, а также повысить экономическую эффективность лечения, особенно в странах, где прасугрел и тикагрелор менее доступны из-за их цены.

Клопидогрел таблетки 75мг, показания и противопоказания, состав и дозировка — АптекаМос

Клопидогрель в профилактике и лечении атеротромбоза Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Клопидогрель в профилактике и лечении атеротромбоза

Е.П. Панченко

Понятие атеротромбоза сформировалось в конце прошлого века, когда было получено достаточно доказательств того, что атеросклероз, основополагающая причина развития атеросклеротической бляшки, и процессы тромбообразования на ее поврежденной поверхности тесно связаны друг с другом. Морфологически атеротромбоз характеризуется наличием разрыва, трещины или эрозии на поверхности атеросклеротической бляшки. Это повреждение «прикрыто» тромбом различных размеров (от пристеночного до полностью окклю-зирующего просвет артерии). Тром-бообразование на поверхности поврежденной атеромы связано с активацией тромбоцитов и каскада коагуляции. Оба процесса происходят одновременно, и мембрана тромбоцитов служит фосфолипидной поверхностью, на которой происходит активация каскада.

Согласно современным представлениям активация тромбоцитов начинается с их адгезии (приклеивания) к поврежденному деэндотелизированно-му участку сосуда, затем происходит их агрегация (склеивание) и формирование первичных тромбоцитарных «пробок». Тромбоцитарные тромбы непрочны, легко «размываются» потоком крови и могут быть причиной микрососудистой обструкции, участвующей в патогенезе ряда заболеваний, например таких, как сосудистая деменция и недостаточность кровообращения.

Активация каскада коагуляции ассоциирована с экспозицией на поверхности атеромы тканевого фактора, содержащегося в больших количествах в макрофагах ядра атеросклеротической бляшки. Вследствие активации каскада

Елизавета Павловна Панченко —

докт. мед. наук, профессор, руководитель лаборатории клинических проблем атеротромбоза Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ, Москва.

образуется тромбин — ключевой фермент свертывания крови. В настоящее время говорят о множественных функциях тромбина: помимо основной реакции, превращающей фибриноген в фибрин (основу тромба), тромбин является мощнейшим индуктором агрегации тромбоцитов, он активирует реакции, усиливающие тромбинообразо-вание. Кроме того, тромбин активирует противосвертывающую систему, инги-бирует систему фибринолиза за счет активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, а также участвует в процессах репарации тканей и пролиферации гладкомышечных клеток.

Тромбообразование — это не только причина острых эпизодов, но и постепенного прогрессирования клинических проявлений атеротромбоза вследствие роста атеросклеротичес-кой бляшки. Доказательства тому -обнаруживаемые морфологами в атероме скопления тромбоцитов и фибрин. Триггерным механизмом в развитии любого ишемического эпизода становится развитие первичного тромбоцитарного тромба на поверхности поврежденной атеромы.

В связи с вышесказанным препараты, ингибирующие функцию тромбоцитов и каскад коагуляции, представляются теоретически обоснованными для профилактики и лечения всех проявлений атеротромбоза. Цель

настоящей статьи — рассмотрение места одного из новых представителей антитромбоцитарных препаратов кло-пидогреля в лечении и профилактике проявлений атеротромбоза с точки зрения медицины доказательств.

Фармакологические свойства клопидогреля. Клопидогрель (Пла-викс, производимый компанией Sanofi-Aventis) относится к группе тие-нопиридинов. Механизм действия клопидогреля связан с селективной блокадой АДФ-вызванной агрегации тромбоцитов (рис. 1). При перораль-ном приеме клопидогрель быстро всасывается и превращается в печени в активный метаболит — SR 26334, эффекта in vitro у клопидогреля нет. Установлено, что клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецептор P2Y12, что способствует уменьшению стимуляции аденозиндифосфатом аденилатциклазного механизма. Клопидогрель уменьшает число АДФ-свя-зывающих мест без изменения аффинности рецептора. Устойчивость модификации P2Y12-рецептора зависит от длительности приема препарата и его дозы. При однократном перо-ральном приеме 400 мг препарата максимальный эффект достигается через 2 ч и остается стабильным на протяжении 48 ч, при суточной дозе в 75 мг максимальный эффект достигается через 4-7 дней. Период полужиз-

Профили безопасности клопидогреля и аспирина

% пациентов с побочными эффектами

Побочные эффекты аспирин (325 мг/сут) клопидогрель (75 мг/сут)

Несварение/тошнота/рвота1 17,59* 15,01*

Сыпь1- 2 4,61 6,02*

Диарея1 3,36 4,46

Желудочно-кишечные кровотечения1 2,66* 1,99

Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (Lok, 1998) 1,15* 0,68

Внутричерепные кровоизлияния1 0,49 0,35

Нейтропения1 (<1200/мм3) 0,17 0,10

1 По данным [2].

2 Кожная сыпь, по последним данным, не превышает 4,2%. * p < 0,05.

Клопидогрель Тромбоцит

•4] Антагонист P2Y-] 2 — ARC69931 MX

Дипиридамол

Коллаген,

тромбин,

TxA2

Аспирин

Антагонист ТР — S18886

—Цитопротекция i

Рис. 1. Мишени для ингибирования функции тромбоцитов.

ни метаболита SR 26334 составляет 8 ч. После отмены препарата функция тромбоцитов восстанавливается через 7 дней. Профили безопасности аспирина и клопидогреля представлены в таблице.

Роль антиагре-гантов в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. История доказательств эффективности антитром-боцитарных препаратов в лечении и профилактике сердечнососудистых заболеваний связана с аспирином, который известен уже более 100 лет. К моменту появления кло-пидогреля было известно, что для большинства сердечно-сосудистых заболеваний высокого риска (острый и перенесенный инфаркт миокарда и ишемический инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, нестабильная и стабильная стенокардия, перемежающаяся хромота) эффективность аспирина в отношении снижения риска развития инсульта, инфаркта и сердечно-сосудистой смерти составляет около 22% (рис. 2). Это явилось основанием рекомендовать аспирин, при отсутствии известных противопоказаний, при перечисленной выше патологии в качестве средства вторичной профилактики [1].

Доказательная база эффективности клопидогреля у больных с атеротромбозом Стабильные проявления атеро-тромбоза. Для решения вопроса о возможности применения клопидогре-ля было необходимо сравнить его с аспирином в крупномасштабном исследовании. На этот вопрос ответило исследование CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events), опубликованное в 1996 г. [2]. В работу было включено 19185 больных с высоким риском развития атеро-тромботических эпизодов, среди которых были пациенты, недавно перенесшие инфаркт, инсульт или преходящее нарушение мозгового кровообращения, а также страдающие перемежающейся хромотой атеросклеротическо-го генеза. В исследовании CAPRIE кло-пидогрель в суточной дозе 75 мг срав-

нивался с аспирином в дозе 325 мг. За 36 мес наблюдения снижение относительного риска инфарктов, инсультов и сосудистой смерти в группе клопидогреля составило 8,7%.

На основании результатов исследования эксперты высказали мнение, что появился новый антиагрегант с отличным от аспирина механизмом действия, но не менее эффективный, чем аспирин, а у больных, перенесших инфаркт миокарда, инсульт и страдающих перемежающейся хромотой, даже более эффективный. Анализ преимуществ клопидогреля в разных подгруппах больных обнаружил его наибольшие преимущества у лиц, страдающих перемежающейся хромотой. Возможно, это было связано с тем, что у больных с перемежающейся хромотой АДФ как индуктор агрегации имеет большее значение, нежели тромбоксан А2, содержание которого снижается у больных, получающих аспирин.

Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента БТ на ЭКГ. После получения доказательств эффективности клопи- Заболевания догреля, сравнимой с аспирином, стало очевидно, что врачи получили второй эффективный перо-ральный антиаг-регант, но принципиально иного механизма действия. Поэтому и возникла идея оценить эффективность одновременного на-

значения аспирина и клопидогреля у больных с показаниями к антитромбо-цитарной терапии, тем более что имелись данные, указывающие на синергизм антитромботического действия аспирина и клопидогреля на модели экспериментального тромбоза у кролика. Кроме того, к середине 90-х годов прошлого столетия аспирин был включен практически во все рекомендации по лечению клинических проявлений атеротромбоза в качестве препарата, обязательного к применению.

Первые доказательства преимуществ комбинации аспирина с клопи-догрелем против аспирина были получены в исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) у больных с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ [3]. В исследование было включено 12562 больных, 61% из которых составили больные нестабильной стенокардией, а 39% -мелкоочаговым инфарктом миокарда. Колебания конечной части желудочкового комплекса на ЭКГ отмечались у

_Относительный риск, %

Острый инфаркт миокарда Острый инсульт Перенесенный ИМ Перенесенный инсульт/ПНМК ИБС (НС, ХСН) Перемежающаяся хромота Высокий риск тромбоэмболии (мерцательная аритмия) Другие (сахарный диабет) Все исследования

22 ± 2%

0,0 0,5 1,0

Антиагреганты

лучше

«Г

1,5 2,0 Контроль лучше

Рис. 2. Влияние антиагрегантов на частоту инфаркта, инсульта и сосудистой смерти у больных высокого риска [1].

93%, а повышение креатинфосфокина-зы или тропонина — у 25%. Подавляющее большинство больных (96%) получали гепарин, 78% — р-блокаторы, 36% — антагонисты Са, примерно 50% больных получали ингибиторы АПФ и статины. Длительность лечения составила от 3 до 12 мес (в среднем 9 мес).

Результаты исследования продемонстрировали, что у больных, рандомизированных в группу комбинированной антитромбоцитарной терапии, на 20% реже отмечалась частота смерти, инфаркта и ишемического инсульта на протяжении 12 мес наблюдения. В этом исследовании применили нагрузочную дозу клопидогреля (300 мг), которая позволила ускорить действие препарата — различия в сравниваемых группах начинали проявляться уже через 2 ч и сохранялись на протяжении 12 мес наблюдения.

Как и любое антитромботическое средство, клопидогрель увеличивает риск геморрагий. В исследовании CURE риск «больших» (но не угрожающих жизни) геморрагий в группе комбинированной терапии был выше на 1%. Математический анализ результатов исследования позволил сделать вывод: прием клопидогреля 1000 больных в течение 9 мес предотвратит 28 «событий» у 23 больных, но ценой развития трех угрожающих жизни кровотечений и трех переливаний крови.

Анализ больших геморрагических осложнений в исследовании CURE позволил выявить прямую зависимость между частотой геморрагий и дозой аспирина, которая не была единой в данном исследовании. Частота геморрагий была выше у больных, получавших аспирин в дозах, превышающих 100 мг/сут. Поэтому при необходимости длительного приема комбинации аспирина и клопидогреля в суточной дозе 75 мг оптимальная доза аспирина не должна превышать 100 мг (в среднем от 75 до 100 мг/сут).

Результаты исследования CURE оказались столь убедительными, что явились основанием для включения комбинации аспирина и клопидогреля в рекомендации по лечению больных с острым коронарным синдромом без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ и высоким риском развития осложнений.

Клопидогрель необходимо назначать вместе с аспирином немедленно после установления диагноза, используя в первый день нагрузочную дозу в

300 мг, а затем по 75 мг ежедневно в течение 9-12 мес. При возникновении потребности в проведении аортокоронар-ного шунтирования клопидогрель следует отменить за 5 дней до операции.

Широкое внедрение чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ), подразумевающих баллонную ангиопластику и стентирование коронарных артерий, позволяющих устранить стеноз и «прикрыть» изъязвленную и поэтому тромбогенную поверхность атеромы, способствовало тому, что у 2658 больных острым коронарным синдромом без подъема ST (исследование CURE) было проведено ЧКВ в среднем на 10-й день после включения в исследование. Анализ первичных исходов (смерть, инфаркт, потребность в реваскуляри-зации) за 30 дней, проведенный в субисследовании CURE-PCI (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events — Percutaneous Coronary Intervention), показал достоверные преимущества в группе больных комбинированной антитромбоцитарной терапии [4]. Анализ суммарной частоты смерти и инфаркта миокарда (вторичные исходы) за 400 дней наблюдения также обнаружил достоверные преимущества в группе больных, получавших одновременно аспирин и клопидогрель.

Завершая этот раздел, следует подчеркнуть, что для больных ОКС без стойкого подъема сегмента ST современные рекомендации [5, 6] предполагают как можно более скорое назначение аспирина и его дальнейшее применение неопределенно долгое время. Клопидогрель может быть назначен в качестве альтернативного средства в случае непереносимости аспирина или наличия проблем с желудочно-кишечным трактом.

При неинвазивной стратегии необходимо как можно скорее к аспирину добавить клопидогрель по меньшей мере на 1 мес и продолжать лечение 9 мес.

При планировании ЧКВ показано присоединение клопидогреля длительностью 1 мес и продолжение терапии до 9-12 мес при отсутствии высокого риска геморрагий.

У больных, ожидающих аортокоро-нарное шунтирование, необходимо отменить клопидогрель за 5-7 дней до операции.

В данной статье мы не касались терапии гепарином, но тем не менее следует подчеркнуть, что низкомолекулярные гепарины подкожно или не-

фракционированный гепарин внутривенно должны присоединяться к терапии аспирином и/или клопидогрелем.

Антагонисты IIb/IIIa рецепторов следует добавить к аспирину и гепарину у больных, подвергаемых ЧКВ. Антагонисты IIb/IIIa могут быть назначены непосредственно перед ЧКВ.

Чрескожные коронарные вмешательства у больных с коронарным атеросклерозом. Клопидогрель при ЧКВ стал широко использоваться после опубликования результатов исследования CLASSICS (Clopidogrel Aspirin Stent International Cooperative Study), которое продемонстрировало, что комбинация клопидогреля с аспирином безопаснее комбинации тикло-пидина с аспирином. Кроме того, было показано, что нагрузочная доза клопидогреля в 300 мг хорошо переносится и не увеличивает риска ге-моррагий [7]. Присоединение клопи-догреля к аспирину на 1 мес стало стандартом лечения после стентиро-вания коронарных артерий.

Преимущества пролонгированной терапии клопидогрелем после ЧКВ, полученные у больных с острым коронарным синдромом, послужили основанием для организации нового крупномасштабного исследования CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation trial). Целью этой работы было изучить эффективность 12-месячной терапии клопидогрелем (75 мг/сут) в сравнении с плацебо на фоне стандартной терапии, включающей аспирин [8]. Кроме того, целью исследования было исследовать влияние нагрузочной дозы (300 мг) на суммарную частоту смерти от всех причин, инфаркта миокарда, а также потребность срочной реваскуляриза-ции заинтересованной коронарной артерии за 28 дней у больных, перенесших ЧКВ. Кроме того, необходимо было оценить безопасность терапии клопидогрелем в отношении частоты больших геморрагий и досрочного прекращения лечения.

В исследование включали больных ишемической болезнью сердца с показаниями к ЧКВ. 53% пациентов имели клинику нестабильной стенокардии. Рандомизация осуществлялась по двум группам. В первой больные получали нагрузочную дозу Пла-викса (300 мг за 3-24 ч до ЧКВ), а затем по 75 мг ежедневно в течение 12 мес. Во второй вместо нагрузочной дозы клопидогреля было плацебо, а клопи-

An > Кардиология

www.atmosphere-ph.ru

догрель назначался с первого дня в дозе 75 мг, терапия продолжалась 28 дней. Далее в течение года больные вместо Плавикса получали плацебо. Больные обеих групп на протяжении всего исследования получали аспирин: в первый день в дозе 325 мг, в дальнейшем по усмотрению врача (от 81 до 325 мг/сут). Результаты исследования CREDO продемонстрировали существенную эффективность длительного применения клопидогреля у больных после ЧКВ, что выражалось в снижении риска развития смерти, инфаркта и инсульта на 27%.

Результаты исследования CREDO позволили сделать вывод о том, что нагрузочную дозу в 300 мг следует назначать не менее чем за 6 ч перед вмешательством, так как у больных, получивших нагрузочную дозу непосредственно перед ЧКВ (за 3-6 ч), достоверного влияния на конечные точки обнаружено не было.

Рекомендации по применению клопидогреля у больных, подвергнутых ЧКВ, подразумевают преимущества клопидогреля перед тиклопидином. Рекомендуется использовать нагрузочную дозу клопидогреля (300 мг), по меньшей мере, за 6 ч до ЧКВ. Что касается необходимости проведения ЧКВ ранее 6 ч от начала терапии, то на этот счет имеются результаты небольших исследований, показавших целесообразность увеличения нагрузочной дозы до 600 мг. После ЧКВ рекомендована терапия клопидогрелем в течение 9-12 мес, а аспирином неопределенно долго.

Больным с низким атеросклероти-ческим риском, например при изолированном поражении коронарных артерий и при имплантации непокрытых металлических стентов, клопидогрель рекомендуется принимать не менее 2 нед. При установке стентов, покрытых сиролимусом, рекомендуется применять клопидогрель в течение 2-3 мес и в течение 6 мес при установке стентов, покрытых паклитакселом. Две последние рекомендации, касающиеся больных с низким риском, основаны на ограниченном опыте и могут, по мнению экспертов, претерпеть изменения по мере накопления данных.

В данной статье мы не касаемся прочих препаратов, применяющихся при ЧКВ. Тем не менее следует отме-

тить, что всем больным, подвергаемым ЧКВ, а в особенности больным рефрактерной к консервативному лечению нестабильной стенокардией, или больным, подвергаемым так называемому первичному ЧКВ, рекомендуется применять антагонисты гликопро-теиновых рецепторов IIb/IIIa (абцикси-маб или эптифибатид) и гепарины, доза которых зависит от использования ингибиторов IIb/IIIa рецепторов.

Вторичная

профилактика инсульта

При проведении специального анализа данных 6431 больного, недавно перенесшего ишемический инсульт и включенного в исследование CAPRIE, не было обнаружено статистически достоверной разницы — снижение риска всех событий составило 7,3% (95% ДИ, 5,7-18,7) против 8,7% (95% ДИ, 0,3-16,5), полученных при анализе всех больных, включенных в исследование.

В исследовании CURE в группе комбинированной терапии аспирином и клопидогрелем относительное снижение частоты инсультов составило 14%, но из-за небольшого их общего числа (всего 162 инсульта) статистической разницы получено не было.

Результаты исследования MATCH (Management of Atherothrombosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack of Ischemic Stroke), представленные в мае 2004 г. на 13-й Европейской конференции по инсульту в Манхейме, не выявили преимуществ комбинированной терапии аспирином и клопидогре-лем по сравнению с монотерапией клопидогрелем. В это исследование вошли 7599 больных с перенесенным ишемическим инсультом или транзи-торной атакой в течение предшествующих 3 мес. Кроме того, среди включенных в работу пациентов были те, кому за прошедшие 3 года был установлен хотя бы один из перечисленных ниже диагнозов: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ишемиче-ский инсульт, сахарный диабет, перемежающаяся хромота. Все больные получали клопидогрель (75 мг/сут) и были рандомизированы в две группы: в первой больные получали 75 мг аспирина, а во второй — плацебо. Период наблюдения составил 18 мес. Существенной разницы в частоте сердечно-

сосудистых эпизодов обнаружено не было, но угрожающих жизни кровотечений было существенно больше в группе комбинированной антитромбо-цитарной терапии — 2,6% против 1,3%. В группе клопидогреля было 25, а в группе комбинированной терапии -40 геморрагических инсультов.

У больных, перенесших не кардио-эмболический инсульт, возможно использование комбинации аспирина с медленно высвобождающейся формой дипиридамола 25/200 мг два раза в день вместо аспирина или клопидог-рель вместо аспирина, однако доказательная база у данных рекомендаций менее внушительна, чем у аспирина.

Всем больным с аллергией к аспирину целесообразно использовать клопидогрель.

Клопидогрель относится к числу перспективных и наиболее изучаемых в настоящее время антитромбоцитар-ных препаратов. В настоящее время в мире проводится пять крупномасштабных исследований, в которых его эффективность изучается у больных с ате-ротромботическими факторами риска, мерцательной аритмией, инфарктом миокарда, атеросклеротическим поражением артерий нижних конечностей и перемежающейся хромотой. Возможно, что результаты этих исследований в будущем расширят показания к применению клопидогреля. Из факторов, ограничивающих использование клопидогреля, следует отметить лишь стоимость препарата, существенно превышающую стоимость аспирина.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

В рекомендациях 2004 г. по вторичной профилактике ишемического инсульта атеротромботической природы [5, 6] сказано, что для начала лечения одинаково приемлемы три вида терапии:

1) аспирин в дозах от 50 до 325 мг,

2) комбинация 25 мг аспирина с медленно высвобождающейся формой дипиридамола в дозе 200 мг и

3) клопидогрель в дозе 75 мг в сутки.

У больных со средним и высоким риском геморрагических осложнений целесообразнее использовать аспирин в дозах от 50 до 100 мг.

С

Сравнительная оценка антиагрегантной эффективности ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля при периферическом атеросклерозе

ЖУРНАЛ «АНГИОЛОГИЯ И СОСУДИСТАЯ ХИРУРГИЯ» • 

2014 • ТОМ 20 • №1

Кузнецов М.Р.¹, Сергеева Н.А.², Кошкин В.М.², Болдин Б.В.¹, Родионов С.В.¹, Вирганский А.О.², Косых И.В.¹, Лисенков О.П.¹, Кузнецова В.Ф.¹

1) Кафедра факультетской хирургии №2 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова,

2) Кафедра факультетской хирургии №1 лечебного факультета РНИМУ им. Н.И. Пирогова,

Москва, Россия

В работе представлены результаты исследования антиагрегантной активности ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля у 36 пациентов, страдающих хронической артериальной недостаточностью нижних конечностей различной степени тяжести на фоне облитерирующего атеросклероза. Исследование проводилось до начала лечения для правильного выбора того или иного антитромбоцитарного препарата.

Исследование показало, что клопидогрель не всегда эффективнее ацетилсалициловой кислоты, поскольку имеется индивидуальная чувствительность каждого пациента к тому или иному антитромбоцитарному препарату. Следовательно, необходим индивидуальный подход к консервативной терапии хронической артериальной недостаточности нижних конечностей. Одним пациентам предпочтительно назначать клопидогрель, другим – ацетилсалициловую кислоту. В ряде случаев оправдано комбинированное лечение, а некоторым больным, имеющим низкую чувствительность и к ацетилсалициловой кислоте, и к клопидогрелю, необходим подбор альтернативных препаратов, воздействующих на другие рецепторы тромбоцитов.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: периферический атеросклероз, хроническая артериальная недостаточность нижних конечностей, реконструктивные сосудистые операции, тромбоэластограмма, антитромбоцитарная терапия, ацетилсалициловая кислота, клопидогрель.

Стр. 8-14

« Назад

Антиагреганты, клопидогрель — Тесты и лечение

Клопидогрель (торговая марка Плавикс) — антиагрегантное лекарство. Это означает, что он снижает риск образования тромбов.

Обычно при разрезе или разрыве небольшого кровеносного сосуда образуется сгусток крови, закрывающий отверстие, пока кровеносный сосуд не заживет.

Маленькие клетки крови, называемые тромбоцитами, вызывают свертывание крови. Когда тромбоцит обнаруживает поврежденный участок кровеносного сосуда, он производит химическое вещество, которое привлекает другие тромбоциты и заставляет их слипаться, образуя сгусток крови.

Клопидогрель снижает способность тромбоцитов слипаться и снижает риск образования сгустков. Это защитит вас от инсульта или сердечного приступа.

Когда применяется клопидогрель?

Вам могут дать клопидогрель, если вы принимали:

Клопидогрель и аспирин в низких дозах

Иногда вам могут назначить и аспирин в низких дозах, и клопидогрель. В совокупности они очень эффективны, но при этом повышается риск кровотечения, обычно кишечного.Этот риск увеличивается с возрастом. Ключевой вопрос для вашего врача — перевешивают ли преимущества дополнительный риск.

Это комбинированное лечение назначается в течение ограниченного периода времени, обычно до 12 месяцев. По истечении этого периода ваш специалист обычно советует вам прекратить прием одного из двух антитромбоцитарных препаратов.

вещи, чтобы рассмотреть

Если у вас есть определенные состояния здоровья, такие как язвенная болезнь или нарушение свертываемости крови, вам не следует принимать клопидогрель, если это не рекомендовано специалистом.

Следует с осторожностью применять клопидогрель, если у вас есть проблемы с печенью или почками.

Клопидогрель нельзя давать лицам младше 16 лет без консультации со специалистом. Это также не рекомендуется, если вы беременны или кормите грудью.

Узнайте больше о вещах, которые следует учитывать перед приемом клопидогреля.

Побочные эффекты

Хотя серьезные реакции возникают редко, клопидогрель может вызывать побочные эффекты, включая расстройство желудка и тошноту.

Подробнее о побочных эффектах клопидогреля.

Клопидогрель также может взаимодействовать с другими лекарствами. Всегда читайте информационный листок для пациента, который прилагается к вашему лекарству, чтобы проверить, можно ли его принимать с клопидогрелом. Если вы не уверены, спросите своего фармацевта или терапевта.

Узнайте больше о взаимодействии клопидогреля с другими лекарствами.

Пропущенные или дополнительные дозы

Если вы забыли принять дозу клопидогрела, примите эту дозу, как только вспомните, а затем продолжайте прием клопидогреля в обычном режиме.

Однако, если почти пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и продолжайте свой обычный график дозирования. Не принимайте двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную.

Если вам нужно принять 2 дозы ближе друг к другу, чем обычно, существует повышенный риск побочных эффектов.

Информационный буклет для пациента, который прилагается к вашему лекарству, также должен дать вам совет о том, что делать.

Если вы случайно приняли дополнительную дозу клопидогреля, обратитесь к своему терапевту или позвоните в службу NHS 24 111 за консультацией.

Клопидрогель для предотвращения образования тромбов. Применение клопидогреля — Пациент

О клопидогреле

В вашей крови есть «липкие» клетки, называемые тромбоцитами.Когда вы порезаетесь, тромбоциты прилипают друг к другу (сгусток), закрывая рану. Иногда тромбоциты прилипают друг к другу внутри артерии — это называется тромбом. Тромб может заблокировать кровеносный сосуд, и это часто становится причиной инсульта или сердечного приступа. Это более вероятно, если на стенках ваших артерий есть участки, которые стали утолщенными из-за жировых отложений, или если у вас учащенное нерегулярное сердцебиение.

Если в кровеносном сосуде вокруг сердца образуется тромб, это снижает приток крови к сердцу.Термин острый коронарный синдром (ОКС) охватывает ряд заболеваний, вызванных этой основной проблемой. Если вам назначили клопидогрель из-за ОКС, это может означать, что у вас был сердечный приступ или что у вас стенокардия, которая плохо контролируется.

Клопидогрель снижает липкость тромбоцитов, и это помогает предотвратить прилипание тромбоцитов к внутренней части артерии и образование тромба. Это снижает риск сердечного приступа или инсульта.

Перед приемом клопидогрела

Некоторые лекарства не подходят для людей с определенными состояниями, и иногда лекарство можно использовать только при соблюдении особой осторожности. По этим причинам, прежде чем вы начнете принимать клопидогрел, важно, чтобы ваш врач знал:

• Если вы беременны или кормите грудью.
• Если у вас есть заболевание, вызывающее кровотечение (например, язва желудка), или если вы недавно перенесли операцию или травму.
• Если у вас есть проблемы с работой печени или почек.
• Если у вас когда-либо была аллергическая реакция на лекарство.
• Если вы принимаете какие-либо другие лекарства. Сюда входят любые принимаемые вами лекарства, которые можно купить без рецепта, а также лекарственные травы и дополнительные лекарства.

Как принимать клопидогрель

• Перед тем, как начать прием таблеток, прочтите распечатанный информационный буклет производителя изнутри упаковки. Это даст вам больше информации о клопидогреле и предоставит вам полный список побочных эффектов, которые могут возникнуть при его приеме.
• Принимайте таблетки в соответствии с предписаниями врача. Скорее всего, вам пропишут по одной таблетке 75 мг клопидогреля каждый день. Хотя доступны таблетки клопидогрела двух дозировок (75 мг и 300 мг), таблетка более высокой дозировки назначается только в качестве первой дозы в некоторых условиях.
• Вы можете принимать клопидогрель в любое время дня, которое вам легче всего запомнить, но принимайте свои дозы каждый день в одно и то же время дня. Большинство людей предпочитают принимать его утром, так как они считают, что это помогает им не забывать принимать его регулярно.Таблетку можно принимать до или после еды.
• Если вы забыли принять дозу, примите ее, как только вспомните. Если вы не вспомните более чем через 12 часов после того, как должна была быть принята доза, пропустите пропущенную дозу. Не принимайте две дозы одновременно, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Получение максимальной отдачи от лечения

• Постарайтесь регулярно посещать врача. Это нужно для того, чтобы ваш врач мог следить за вашим прогрессом.
• Прежде чем покупать или принимать какие-либо лекарства, отпускаемые без рецепта, узнайте у фармацевта, безопасно ли это лекарство для вас. Вы не должны принимать какие-либо лекарства, содержащие аспирин или противовоспалительные обезболивающие, такие как ибупрофен, если только ваш врач не сказал вам иное. Это связано с тем, что эти лекарства могут увеличить риск кровотечения при приеме клопидогрела. Многие средства от простуды и гриппа содержат аспирин или ибупрофен.
• Если вам предстоит операция или стоматологическое лечение, сообщите лицу, проводящему лечение, что вы принимаете клопидогрель.Это связано с тем, что для остановки любого кровотечения может потребоваться больше времени, чем обычно.
• Пока вы принимаете клопидогрель, кровотечение может прекратиться дольше обычного, если вы порежетесь. Если это произойдет, и вам трудно остановить кровотечение, обратитесь к врачу. Кроме того, если вы заметили необычное или необъяснимое кровотечение, поговорите об этом со своим врачом.

Может ли клопидогрель вызывать проблемы?

Помимо своих полезных эффектов, большинство лекарств может вызывать нежелательные побочные эффекты, хотя не у всех они возникают.В таблице ниже приведены некоторые из наиболее распространенных из них, связанных с клопидогрелом. Вы найдете полный список в информационном буклете производителя, который прилагается к вашему лекарству. Нежелательные эффекты часто улучшаются по мере того, как ваше тело приспосабливается к новому лекарству, но поговорите со своим врачом или фармацевтом, если какое-либо из следующих действий не исчезнет или станет неприятным.