» Дженерики клопидогрела: СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ ОРИГИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА (ПЛАВИКС)  И ЕГО ДЖЕНЕРИКА (КЛАПИТАКС): РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДАТЕЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ | Скотников | Российский кардиологический журнал

Дженерики клопидогрела: СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ ОРИГИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА (ПЛАВИКС)  И ЕГО ДЖЕНЕРИКА (КЛАПИТАКС): РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДАТЕЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ | Скотников | Российский кардиологический журнал

Дженерики клопидогрела: СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ ОРИГИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА (ПЛАВИКС)  И ЕГО ДЖЕНЕРИКА (КЛАПИТАКС): РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДАТЕЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ | Скотников | Российский кардиологический журнал

Содержание

СРАВНЕНИЕ ВЛИЯНИЯ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ ОРИГИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА (ПЛАВИКС)  И ЕГО ДЖЕНЕРИКА (КЛАПИТАКС): РЕЗУЛЬТАТЫ НАБЛЮДАТЕЛЬНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ | Скотников | Российский кардиологический журнал

1. Yusuf S, Mehta SR, Zhao F, et al. on Behalf of the CURE (Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) Trial Investigators. Early and Late Effects of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes. Circulation. 2003; 107: 966-72. DOI: 10.1161/01.CIR.0000051362.96946.15.

2. Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA. 2006 Dec 5: E1-E10.

3. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE) investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl.J.Med. 2001; 345: 494-8.

4. Price MJ, Angiolillo DJ, Teirstein PS, et al. Platelet reactivity and cardiovascular outcomes after percutaneous coronary interventions. A time-dependent analysis of the Gauging Responsiveness with a Verify Now P2Y12 Assay: Impact on Thrombosis and Safety (GRAVITAS) trial. 2011 Sep 6; 124 (10):1132-7. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029165.

5. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST segment elevation acute coronary syndromes. Eur Heart J 2007; 28: 1598-660. DOI: 10.1093/eurheartj/ehm161.

6. Palmerini T, Barozzi C, Tomasi L, et al. A randomised study comparing the antiplatelet and antiinflammatory effect of clopidogrel 150 mg/day versus 75 mg/day in patients with ST– segment elevation acute myocardial infarction and poor responsiveness to clopidogrel: results from the DOUBLE study. Thromb Res. 2010; 125 (4): 309-14. DOI: 10.1016/j. thromres.2009.06.016.

7. Cannon CP, Harrington RA, James S, et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet. 2010; 375 (9711): 283-93. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)62191-7.

8. Held C, Asenblad N, Bassand JP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing coronary artery bypass surgery: results from the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial. J. Am. Coll. Cardiol. 2011; 57(6):672-84. DOI: 10.1016/j.jacc.2010.10.029.

9. James SK, Roe MT, Cannon CP, et al. PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective e randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ. 2011; 342: d3527. DOI: 10.1136/bmj.d3527.

10. Lindholm D, Varenhorst C, Cannon CP et al. Ticagrelor vs. clopidogrel in patients with nonST-elevation acute coronary syndrome with or without revascularization: results from the PLATO trial. Eur.Heart J. 2014; 35 (31): 2083-93. DOI: 10.1093/eurheartj/ehu160.

11. Montalescot G, van’t Hof AW, Lapostolle F, et al. ATLANTIC Investigators. Prehospital ticagrelor in ST-elevation myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2014; 371: 1016-27.

12. Tavlueva EV, Yarkovskaya AP, Penskaya TY, et al. Hypoaggregatory effect in patients with myocardial infarction with an elevation of the ST segment with the replacement of clopidogrel with ticagrelor. Atherothrombosis. 2016; 2: 54-60. (In Russ.) Тавлуева Е. В., Ярковская А. П., Алексеенко А. В., и др. Гипоагрегационный эффект у больных инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST при замене клопидогрела на тикагрелор. Атеротромбоз, 2016; 2: 54-60. DOI: 10.21518/2307-1109-2016-2-54-60.

Оригинальная атака » Фармвестник

Где прячется токсин

Как указано в заявлении  французского антимонопольного ведомства, в 2009 и 2010 гг. медпредставители «Санофи»  в беседах с врачами высказывали сомнения в эффективности дженерика и побуждали указывать в рецептах, что оригинальный препарат не может быть заменен на аналог (сообщила  FirstWord Pharma).  Кстати, затраты на продвижение антитромботического препарата Плавикс, который назначают больным с клиническими проявлениями атеросклероза, по данным того же антимонопольного регулятора, в 2008 году  составили 625 млн. евро, более, чем на какой-либо другой препарат.

В тот же период появилась информация о проведении некого исследования препаратов-аналогов, в которых ученые Университета Лойола обнаружили примеси метилхлорида, известного токсина и мутогена, который обладает гепатотоксическим и нейротоксическим эффектом. (оригинал статьи размещен на портале American Heart Association). Примечательно, но изучение дженериков на предмет содержания в них токсических веществ они решили продолжить совместно с научными сотрудниками компании «Санофи»…

Вывод ученых оказался  несколько предсказуемым: в большинстве дженериков обнаружен метилхлорид, концентрация которого значительно превышает допустимый уровень. Лишь в препарате Плавикс этого токсина  не было вообще.

Однако если более внимательно изучить этот документ, то можно заметить  одну особенность. В своем исследовании доктор Сетай с коллегами указал, что препараты — аналоги клопидогрела продаются в форме клопидогрела гидрохлорида. Гидрохлорид способен взаимодействовать с метанолом или метиловым эфиром, каковым является клопидогрел, с образованием в результате данной реакции метилхлорида.

Но если обратиться к «оранжевой книге» FDA, которая содержит информацию о препаратах, разрешенных к применению, то окажется что все препараты-дженерики, указанные в ней (среди них есть и те, что получили неодобрение научных сотрудников «Санофи») , представлены в форме клопидогрела гидросульфата. Собственно, точно так же, как и оригинал Плавикс. А вот клопидогрела гидросульфат в отличии от гидрохлорида не взаимодействует с метанолом или метиловым эфиром.

Ученые не определились

В Европе главный конкурент «Санофи» – израильская фамкомпания «Тева». Они давние соперники, не раз разрешающие свои споры в судах.  И, можно предположить, что вся эта компания была направлена, прежде всего, на препарат-дженерик, израильского производства. Иначе, как объяснить, что «Тева» подала заявление в антимонопольное ведомство и отсудила у «Санофи»  более сорока миллионов евро?

Под горячую руку попала не только израильская фармкомпания. В статье указаны дженерики европейских компаний и препараты, продающиеся в Индии, такие как: Клавикс, Клопигрел, Клопилет, Клопитаб, Клопивас, Церувин, Деплатт и Плагрил.  Однако, препараты Деплат и Плагрил зарегистрированы в том числе в России   и продаются в форме  клопидогрела гидросульфата, а значит, в них не может содержаться метилхлорид.

Кстати, в России также появились статьи научных деятелей, посвященных проблеме сопоставления дженериков клопидогрела с оригиналом. Суть материалов содержит абсолютно тот же вывод, что и сделала группа исследователей из-за рубежа: дженерики клопидогрела содержат страшный токсин, образовывающийся при наличии в препарате гидрохлорида в виде примесей. Однако авторы статьи переносят эти выводы и на препараты, содержащие клопидогрела гидросульфат, что неверно. Ссылаясь в статьях на «неясность» и «неопределенность», они утверждают, что только в препарате  Плавикс токсин не обнаружен.

Искали то, чего нет

Но, например, фармкомпания «Д-р Редди”с» -производитель Плагрила -, который успешно продается в США и Европе, на вопрос будет ли проведена дополнительная проверка препарата на содержание метилхлорида, отреагировала  так: «какой смысл искать в препарате то, чего изначально не может быть? Он производится в форме клопидогрела гидросульфат,  а значит,  вредных примесей в нем нет и быть не может».

В данный момент этот дженерик находится в списке рецептурных лекарственных препаратов в «оранжевой книге» FDA. Препарату присвоена высокая категория «А», что свидетельствует о доказанной терапевтической эквивалентности оригинальному препарату на основе био- и фармацевтической эквивалентности.

В начале августа «Санофи» опубликовала очередной квартальный отчет. Чистая прибыль французского фармакологического гиганта от операционной деятельности сократилась по итогам 2 квартала 2013 года на 23,4% в годовом исчислении и составила 1,5 млрд. евро. Объем продаж рецептурных лекарственных средств сократился на 10,6%. По мнению экспертов, связано это, прежде всего, с потерями патентной защиты сразу нескольких препаратов, в том числе и Плавикса. Вероятно поэтому,  не смотря на заявления о прекращении активного продвижения Плавикса после патентного обвала, «Санофи» попытается побороться за свой препарат не менее активно и на развивающихся фармрынках мира.     

 

НА ПРАВАХ РЕКЛАМЫ

На российском фармрынке появился новый клопидогрел uMEDp

В 2016 г. в России появился новый клопидогрел (Клапитакс, ООО «ЕСКО ФАРМА»), стоимость лечения которым в четыре-пять раз меньше, чем оригинальным препаратом. Клапитакс (клопидогрел) выпускается не только в традиционной дозе 75 мг, но также в дозах 150 и 300 мг. Препарат производится по стандартам GMP, сертифицированным Всемирной организацией здравоохранения. 


Сегодня в России насчитывается свыше 20 дженериков клопидогрела различной стоимости. При регистрации их фармакодинамику и биодоступность сравнивают с таковыми ори-гинального средства.


В сравнительном исследовании Клапитакс продемонстрировал сопоставимую с оригинальным препаратом биоэквивалентность. Между тем при анализе инструкций по применению других дженериков выяснилось, что состав вспомогательных веществ Клапитакса в отличие от клопидогрелов разных производителей наиболее приближен к составу оригинального препарата. Кроме того, у Клапитакса такой же срок годности, как и у оригинального препарата, – три года, в то время как у некоторых дженериков – два.


Клапитакс – первый клопидогрел, выпускаемый в дозе 150 мг для пациентов с высоким риском тромбоза (сахарный диабет, состояние после повторного инфаркта миокарда, тромбоза стента, наличие сложных многососудистых поражений).


По данным ряда исследований, на фоне применения клопидогрела 150 мг достоверно снижается риск сосудистых осложнений после чрескожных коронарных вмешательств1, 2. Клопидогрел 150 мг в сравнении с клопидогрелом 75 мг не только эффективнее снижает реактивность тромбоцитов, но также значительно улучшает функцию эндотелия, вазодилатацию и достоверно снижает воспаление (уменьшается уровень высокочувствительного С-реактивного белка)3. Максимальная длительность применения удвоенной дозы клопидогрела в исследованиях – 12 месяцев4.


В российских рекомендациях по диагностике и лечению инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST рассматривается возможность применения на вторые – седьмые сутки 150 мг клопидогрела после первичного чрескожного коронарного вмешательства со стентированием для снижения частоты неблагоприятных исходов и предупреждения тромбоза стента5.

Преимущества комбинации клопидогрела и аспирина у больных с высоким сердечно-сосудистым риском

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности и заболеваемости во всем мире [1]. По данным литературы, около 17,7 млн человек ежегодно умирают от ССЗ [2]. В 2014 г. в РФ были зарегистрированы свыше 7,6 млн больных ишемической болезнью сердца (ИБС), и регистрируются более 1 млн новых пациентов ежегодно. По данным Российского регистра острого коронарного синдрома (ОКС) [3], почти у 50% больных с острой коронарной недостаточностью ИБС дебютирует инфарктом миокарда (ИМ).

В настоящее время накоплен значительный опыт консервативного и немедикаментозного лечения больных с ССЗ. Рациональная медикаментозная терапия в изолированном виде или в сочетании с интервенционными и хирургическими вмешательствами является важной стратегией лечения больных с ИБС. Первичная и вторичная профилактика ССЗ направлена на модификацию основных факторов риска.

Агрегация тромбоцитов является стартовым элементом каскадного процесса, завершающегося формированием тромба в резистивных сосудах. Атеросклеротические и тромботические процессы как причина сердечно-сосудистых ишемических осложнений неразрывно связаны и включают разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки, адгезию и агрегацию форменных элементов крови, включение в процесс плазменных факторов свертывания и собственно формирование тромба [4, 5]. Конечными точками этих процессов являются острый инфаркт миокарда (ОИМ), ишемический инсульт (ИИ), критическая ишемия нижних конечностей, хроническая сердечная недостаточность, т. е. заболевания, определяющие лидирующие позиции сердечно-сосудистой смертности и инвалидизации во всем мире.

Учитывая вышесказанное, можно утверждать, что антиагрегантная терапия играет принципиальную роль как в первичной, так и — в еще большей степени — во вторичной профилактике и лечении заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом [6, 7]. Важной составляющей этой терапии наряду с ацетилсалициловой кислотой (АСК) являются препараты тиенопиридиновой группы, к которым относится клопидогрел. Этот препарат на протяжении последнего десятилетия зарекомендовал себя в качестве высокоэффективного и достаточно безопасного лекарственного средства [8, 9]. Если для первичной профилактики ИМ используются исключительно препараты АСК, то при наличии в анамнезе ИМ, ИИ или доказанного значимого поражения периферических артерий возможен выбор между длительным приемом клопидогрела или АСК. Кроме того, при непереносимости или наличии резистентности к АСК клопидогрел выступает в качестве альтернативы, а у пациентов с крайне высоким сердечно-сосудистым риском — наиболее эффективным дополнением антитромбоцитарной терапии. В современных рекомендациях по лечению больных, перенесших ОКС, ИИ, эпизод критической ишемии нижних конечностей, назначение клопидогрела совместно с АСК предполагается на срок не менее 12 мес [7, 10, 11]. Комбинация клопидогрел + АСК продолжает оставаться самой востребованной в комплексной терапии у больных высокого риска.

Клопидогрел — наиболее распространенный антагонист рецепторов P2Y12, используемый при лечении пациентов с ИБС. Он является пролекарством, которое метаболизируется печеночными ферментами в активную форму [12]. Комбинация АСК и клопидогрела дает дополнительные преимущества, учитывая ингибирование тромбоцитов по двум механизмам [13]. Антитромбоцитарный эффект аспирина достигается путем ингибирования выработки тромбоксана, тогда как клопидогрел блокирует P2Y12-рецепторы к аденозиндифосфату и активацию комплекса GPIIb/IIIa, что в конечном счете приводит к необратимому ингибированию агрегации тромбоцитов [14, 15]. В отличие от АСК клопидогрел дополнительно влияет на первую обратимую волну агрегации тромбоцитов. Это, вероятно, служит причиной его более высокой эффективности в снижении риска тромботических осложнений [16, 17]. Во всем мире клопидогрел является наиболее часто используемым ингибитором P2Y12 для профилактики ССЗ.

Эффективность и целесообразность использования клопидогрела оценивались в многочисленных крупных контролируемых клинических исследованиях у многих категорий больных [9, 18—21]. Итоговый анализ этих данных привел к тому, что сочетание АСК и клопидогрела было рекомендовано к использованию при ОКС без подъема сегмента ST с 2002 г., при ОКС с подъемом сегмента ST с 2008 г. В крупном эпидемиологическом исследовании [22], включавшем данные 40 812 больных, были подтверждены преимущества такого подхода по сравнению с монотерапией АСК или клопидогрелом по показателям летальности в сравниваемых группах больных с ИМ.

В сравнительном исследовании CAPRIE [23] анализировалась эффективность применения АСК в дозе 325 мг/сут и клопидогрела в дозе 75 мг/сут для профилактики ССЗ у больных с ИМ, нарушением мозгового кровообращения в анамнезе или имевших тяжелое поражение периферических артерий. У пациентов, принимавших клопидогрел, ишемические осложнения возникали достоверно реже по сравнению с больными в группе АСК (15,6% против 17,7%; p<0,042). При приеме клопидогрела отмечено на 13,1% более эффективное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с АСК (p<0,032). Кроме того, анализ данных исследования CAPRIE [23] продемонстрировал благоприятное влияние клопидогрела на показатели липидного профиля.

С теоретической точки зрения одновременное применение комбинации антиагрегантов с разным механизмом действия может привести к суммированию или потенцированию их эффектов. Высокая клиническая эффективность двойной антитромбоцитарной терапии была подтверждена, например в исследовании CURE (The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events) [24] у пациентов с ОКС без подъема сегмента SТ, в котором на фоне двойной терапии наблюдалось снижение числа неблагоприятных исходов на 18,4% по сравнению с монотерапией АСК.

Исследование CLARITY (CLоpidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) открыло новые возможности в плане использования клопидогрела при коронарных осложнениях. Известно, что тромболизис, проводимый согласно стандартам лечения острого ИМ с подъемом сегмента ST, оказывается успешным немногим более чем у 50% больных. Кроме того, у части пациентов даже после успешного тромболизиса развивается повторная окклюзия инфаркт-ответственной коронарной артерии. В исследование CLARITY был включен 3491 пациент, доставленный в стационар в течение 12 ч от клинической манифестации ИМ с подъемом сегмента ST. Половине больных дополнительно к АСК и тромболитику назначался клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут), половине — плацебо. Через несколько дней всем больным выполняли коронарную ангиографию. Первичная комбинированная конечная точка включала зарегистрированную при коронарной ангиографии окклюзию инфаркт-ответственной коронарной артерии, смерть, рецидив ИМ. В группе клопидогрела указанные события развивались на 36% реже (p<0,001). Больные, получавшие клопидогрел, значительно реже подвергались экстренной коронарной ангиографии в первые 2 сут (15,4% против 18,6%; p=0,01) и неотложной реваскуляризации миокарда (19,5% против 23,3%; p=0,005). Частота значимых геморрагических явлений в обеих группах достоверно не различалась [20].

Для анализа эффективности и безопасности комбинации клопидогрела с аспирином при длительном применении у больных с подтвержденным ССЗ или множественными факторами риска важное значение имеет международное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование CHARISMA (The Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance). В этот регистр включены 15 603 пациента в возрасте 45 лет и старше. Больные были рандомизированы на две группы. Первая группа получала клопидогрел 75 мг/сут в сочетании с низкой дозой аспирина (75—162 мг/сут), 2-я — плацебо в сочетании с низкой дозой аспирина. Помимо антитромбоцитарной терапии, все больные получали необходимую стандартную терапию (статины, β-адреноблокаторы и т. д.) [25]. Результаты исследования CHARISMA показали, что использование комбинации клопидогрела и аспирина снижает частоту повторного ИМ и сердечно-сосудистую летальность на 12,5% в сравнении с использованием одного аспирина.

В 2005 г. в США FDA (Food and Drug Administration), основываясь на результатах исследований COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) [21] и CLARITY (n=50 тыс. пациентов), одобрило использование комбинации клопидогрела и аспирина в лечении пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST, которым не планируется выполнение ангиопластики.

В литературе имеется обширная доказательная база целесообразности применения клопидогрела для профилактики тромбоза стентов у больных в постинфарктном периоде. Согласно современным рекомендациям [26], двойная антитромбоцитарная терапия, включающая АСК и антагонист рецептора P2Y12, является целесообразной как минимум в течение 1 мес после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) в зависимости от особенностей пациента и заболевания. Ценность двойной терапии увеличивается, учитывая потенциальную вероятность резистентности к АСК и риск побочных эффектов при увеличении дозы аспирина в схеме монотерапии. Z. Xiaoyan и соавт. [27] в рандомизированном исследовании сравнили эффективность монотерапии АСК и комбинации АСК с клопидогрелом у больных после экстренного ЧКВ. Авторы обнаружили более высокую частоту ретромбозов в группе монотерапии по сравнению с комбинированным лечением. Кроме того, исследователи заключают, что сочетанная терапия может эффективно снизить устойчивость к аспирину и улучшить миокардиальную перфузию.

В двух крупных регистрах [28, 29], включавших 5955 и 13 847 больных, раннее использование клопидогрела ассоциировалось с более низкой госпитальной смертностью и летальностью в течение 1 года после ЧКВ по сравнению с приемом первой дозы препарата только в ангиографическом центре вне зависимости от других факторов, влияющих на прогноз. Относительно продолжительности антитромбоцитарной терапии результаты эпидемиологических исследований указывают на целесообразность достаточно длительного приема клопидогрела после ОКС. Так, в ретроспективном когортном исследовании, включавшем 3137 больных, было показано, что прекращение приема клопидогрела с дальнейшим изолированным приемом АСК в среднем через 10 мес после ОКС при медикаментозном лечении и 9,3 мес после ЧКВ сопровождается достоверным увеличением летальности и частоты ИМ в ближайшие 3 мес [30]. Аналогичные данные были продемонстрированы при анализе базы данных 7543 больных (исследование MINAP-GPRD). Продолжение приема клопидогрела в ближайшие 3 мес, с 3-го по 11-й и с 11-го до 12-го месяца сопровождалось более низкими значениями смертности и частоты ИМ в 1-й год после манифестации заболевания [31].

Для подтверждения предположения о том, что добавление клопидогрела к аспирину перед ЧКВ может более эффективно предупредить развитие основных ишемических осложнений, связанных с этой процедурой, а также для оценки вероятности того, что длительное применение клопидогрела (до 1 года) после ЧКВ способно обеспечить дополнительный клинический эффект, было проведено исследование PCI-CURE (Percutaneous Coronary Intervention). В это исследование были включены 2658 пациентов. Результаты анализа показали, что назначение клопидогрела на фоне аспирина снижает риск сердечно-сосудистой летальности или ИМ на 30% по сравнению с плацебо [32].

На первых этапах высокая клиническая эффективность клопидогрела, установленная в вышеперечисленных исследованиях, ассоциировалась с антитромбоцитарными свойствами препарата. Позднее было установлено, что спектр его действия значительно шире. Клопидогрел и аспирин действуют на некоторые модуляторы тромбоза, влияют на состояние эндотелия, окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности, воспалительные реакции. Дополнительные механизмы действия препаратов названы плейотропными эффектами дезагрегантов. Среди плейотропных эффектов наиболее важное значение имеют противовоспалительные свойства. Не исключено, что противовоспалительные эффекты дезагрегантов являются вторичными и обусловлены ингибированием тромбоцит-индуцируемых реакций воспаления.

По данным литературы [33], применение клопидогрела сопровождается снижением уровней С-реактивного протеина и провоспалительного интерлейкина ФНО-α в крови больных ИБС. Стоит отметить, что сочетанное применение клопидогрела с аспирином вызывало более значительное снижение показателей воспаления по сравнению с изолированным приемом АСК. По данным D. Vivekananthan и соавт. [34], применение клопидогрела перед ЧКВ уменьшало периоперационное повышение С-реактивного белка (СРБ) у больных ИБС. Согласно данным рандомизированного двойного слепого исследования CADET [35], и клопидогрел, и аспирин уменьшали уровни провоспалительных и протромботических факторов: СРБ, фибриногена, D-димера, фактора VIII. В.И. Воскобой и А.П. pебров [36] обнаружили существенное снижение уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-1β и ИЛ-8 у больных ИБС при лечении клопидогрелом. В исследовании R. Azar и соавт. [37] была продемонстрирована способность клопидогрела снижать уровни тромбоцитарных медиаторов воспаления Р-селектина и CD40L.

Противовоспалительная и антиатерогенная эффективность дезагрегантов была проанализирована в исследовании M. Li и соавт. [38]. Клопидогрел и аспирин практически в одинаковой степени уменьшали концентрацию растворимых молекул адгезии VCAM-1, ICAM-1, P-селектина, хемоаттрактанта МСР-1, а также экспрессию их мРНК в зоне атеросклеротической бляшки. Двойная антитромбоцитарная терапия ассоциировалась со снижением содержания в зоне атеромы количества макрофагов, гладкомышечных клеток, изменением отношения секретирующих и сократительных гладкомышечных клеток с его сдвигом в пользу последних. Снижение общего содержания гладкомышечных клеток в атеросклеротической бляшке сопровождалось уменьшением толщины интимы—медии сосудистой стенки, т. е. антиатерогенным эффектом.

Любопытные биохимические данные были получены в исследовании H. Yu и соавт. [39]. Авторы проанализировали данные 136 больных с ИМ с подъемом сегмента ST, которым проводилась тромболитическая терапия с последующей антиагрегантной терапией. Больные были рандомизированы на группы монотерапии аспирином и комбинированного приема АСК и клопидогрела. Авторы обнаружили достоверно более низкий уровень МВ-фракции КФК и тропонина I, это указывало на то, что комбинированная терапия клопидогрелом и аспирином может быть предпочтительной для снижения степени повреждения миокарда. Кроме того, исследователи выявили достоверно более высокую частоту благоприятных клинических исходов в группе комбинированной терапии (72,1% против 95,6%; p<0,05). Сочетанное назначение клопидогрела и аспирина снижало сывороточный уровень IL-6, TNF-α и NT-proBNP у пациентов с И.М. Стоит отметить, что, по данным S. Hwang и соавт. [40], повышенный уровень IL-6 может играть ключевую роль в развитии тромбоза стента даже у пациентов, получающих сильные антиагреганты, такие как клопидогрел. Кроме того, H. Yu и соавт. обнаружили, что комбинированная терапия клопидогрелом и аспирином снижает показатели конечно-систолического и конечно-диастолического объемов ЛЖ, увеличивает фракцию изгнания ЛЖ у пациентов с ИМ и подъемом сегмента ST. Нужно отметить, что КДР, КСР и ФВ ЛЖ характеризуют ремоделирование ЛЖ в постинфарктном периоде, которое в свою очередь является предиктором сердечной недостаточности и смерти. При сравнении двух групп больных в упомянутом исследовании отмечена более выраженная положительная динамика в плане снижения уровня креатинина, мочевины и остаточного азота крови в группе двойной антитромбоцитарной терапии. Авторы заключили, что использование клопидогрела в стандартной схеме терапии целесообразно для улучшения почечной перфузии в постинфарктном периоде.

Таким образом, основным механизмом действия дезагрегантов клопидогрела и аспирина является ингибирование функциональной активности тромбоцитов. Однако данные препараты не только ингибируют агрегацию тромбоцитов, но и уменьшают активность воспалительных реакций, обладают антиатерогенным действием. Антиатерогенные свойства дезагрегантов преимущественно обусловлены, вероятно, плейотропными эффектами препаратов: влиянием на воспалительные реакции, окислительную модификацию липопротеинов низкой плотности, экспрессию рецепторов к липопротеинам.

Длительное использование двойной антитромбоцитарной терапии может способствовать повышению частоты геморрагических осложнений. Однако в абсолютном большинстве случаев клиническая эффективность такого подхода заметно превышает потенциальную вероятность неблагоприятных событий. Особенно это справедливо для больных с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений [41]. В частности, по данным разных исследований [9, 42], ожидаемая частота значительных геморрагических осложнений при добавлении клопидогрела к ацетилсалициловой кислоте в ближайший год не превышает 10 случаев на каждые 1000 леченных больных. По данным исследования CURE, выполненного больным с ОКС без подъема сегмента ST, частота внутричерепных, жизнеугрожающих или требующих неотложной операции кровотечений не увеличивается при использовании двойной антитромбоцитарной терапии [9]. Кроме того, известно, что риск значимых геморрагических осложнений в случае комбинированной терапии можно уменьшить при использовании невысоких доз АСК и приеме ингибиторов протонного насоса [9, 42].

Таким образом, целесообразность и клиническая эффективность применения двойной антитромбоцитарной терапии у больных в постинфарктном периоде, в том числе у пациентов после коронарного шунтирования и стентирования коронарных артерий, доказана многочисленными исследованиями. Более того, необходимость этого подхода зафиксирована в Международных клинических рекомендациях.

В настоящее время больные сердечно-сосудистого профиля, как правило, характеризуются множественными факторами риска, тяжелым многососудистым коронарным поражением, наличием значимых сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, выраженная энцефалопатия, в том числе на фоне предшествующих нарушений мозгового кровообращения), распространенным характером атеросклероза. Комбинированная терапия, как правило, является абсолютно оправданной у данной категории больных. Вместе с тем лечение оригинальным клопидогрелом связано со значительными материальными затратами, которые в большинстве случаев несет сам пациент. Этот вопрос особенно актуален для населения развивающихся стран. По данным В.В. Якусевич и соавт. [43], терапию клопидогрелом в течение рекомендуемых 12 мес получали только 22 (15,9%) из 138 больных, которые перенесли ОКС. Основная причина отказа от приема препарата заключалась в его достаточно высокой стоимости.

Результаты анализа лекарственной терапии, назначаемой терапевтами и кардиологами РФ, проведенного в 2009 г. , также демонстрируют неблагоприятную ситуацию относительно комплаентности больных. Не более 5% пациентов с ОИМ миокарда в России получили двойную антитромбоцитарную терапию АСК и клопидогрелом [44].

Эффективным способом коррекции данной тенденции представляется использование препаратов-дженериков [45]. Применение копий инновационных лекарственных средств является широко распространенной мировой практикой. По данным Generic Pharmaceutical Association Group [46], доля назначений дженериков в США в общенациональном масштабе достигла 78% при подсчете в миллионах упаковок в 2011 г. Такая экспансия воспроизведенных лекарственных средств позволила только за последнее десятилетие сэкономить более 931 млрд долларов.

Плагрил, А («Dr. Reddy’s») является единственным зарегистрированным в России дженерическим препаратом с комбинацией клопидогрела и аспирина. Исследование, проведенное В.В. Якусевич и соавт. [43], подтвердило идентичность антиагрегантного эффекта препарата Плагрил, А и оригинального клопидогрела. Исходная агрегация тромбоцитов, по данным авторов, идентично снижалась вне зависимости от последовательности приема двух форм клопидогрела. Стоит отметить, что комбинация двух лекарственных средств в одном препарате может способствовать упрощению схемы лечения для больного и повышению его комплаентности лечению. Последствиями низкой приверженности могут быть плохие клинические результаты с повышением уровня заболеваемости, смертности и увеличением затрат на здравоохранение [47, 48].

Препарат Плагрил, А является качественным дженериком оригинального клопидогрела, комбинированного с ацетилсалициловой кислотой, с подтвержденной фармацевтической, фармакокинетической и терапевтической эквивалентностью. Учитывая эти данные, Плагрил, А может широко применяться в соответствии с показаниями, установленными для оригинального клопидогрела.

Дополнительным аспектом, стимулирующим больных к длительному приему назначенной антиагрегантной терапии и повышающим комплаентность пациентов, является ценовая доступность этого препарата по сравнению с оригинальной комбинацией клопидогрела и аспирина.

Таким образом, двойная антитромбоцитарная терапия является эффективным и достаточно безопасным подходом для снижения частоты ишемических осложнений у больных с множественными факторами риска. Клопидогрел и аспирин, помимо суммирования антиагрегантного эффекта, обладают способностью уменьшать активность воспалительных реакций и характеризуются антиатерогенным действием. Использование качественного дженерика с подтвержденной эффективностью (Плагрил А) позволяет повысить приверженность больных лечению и расширить контингент пациентов, длительно использующих двойную антиагрегантную терапию, ввиду относительной ценовой доступности препарата.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors
declare no conflic
ts of interest.

Сведения об авторах

Полтавская М.Г. — https://orcid.org/0000-0003-4463-2897

Меситская Д.Ф. — https://orcid.org/0000-0003-3541-6041

Новикова А. И. — https://orcid.org/0000-0003-2972-1795

Плаксина Н.А. — https://orcid.org/0000-0003-3782-0769

Автор, ответственный за переписку: Полтавская М.Г. — [email protected]

Полтавская М.Г., Меситская Д.Ф., Новикова А.И., Плаксина Н.А. Преимущества комбинации клопидогрела и аспирина у больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Кардиология и сердечнососудистая хирургия. 2019;12(6):504-509.

Двойная страховка » Медвестник

Участники конгресса признали, что программа получилась взвешенной — эксперты, которых пригласили организаторы, рассказали о трендах в медицине — российских и мировых. По традиции знаковые мероприятия состоялись в день открытия. Говоря о событиях, вызвавших интерес, кардиологи отметили, в частности, симпозиум, где обсуждались проблемы, связанные с двойной антиагрегантной терапией (ДАТ).

Дезактивация тромбоцитов

Людмила Бурячковская, ведущий научный сотрудник Института экспериментальной кардиологии РКНПК, открывшая симпозиум, обратила внимание собравшихся на проблему артериальных тромбозов, предшествующих инфаркту миокарда, ишемическому инсульту и сердечно-сосудистым осложнениям. По ее словам, идеального препарата, снижающего активированность тромбоцитов, пока нет. Но есть возможность комплексно подойти к подбору антиагрегантной терапии.

Круг антитромбоцитарных препаратов, используемых в России, на сегодняшний день ограничен АСК и Клопидогрелом, отметила Людмила Бурячковская.

Говоря о Клопидогреле, Людмила Бурячковская отметила, что в России зарегистрировано 66 дженериков этого препарата, 59 из них можно купить в аптеке. Их клиническая эффективность не доказана, считает она. Единственным исключением можно считать препарат Плагрил фирмы Dr. Reddy’s, который имеет одобрение FDA и зарегистрирован в США, а также в трех европейских странах. На выставке «Екатеринбург-Экспо» специалисты Dr. Reddy’s представили также новое лекарственное средство, которое уже появилось на рынке.

Речь идет о Плагриле-А с двумя компонентами — Клопидогрелом и Аспирином. Важность такой комбинации кардиологам объяснил другой участник симпозиума — Никита Ломакин, главный внештатный специалист кардиолог Управления делами Президента РФ, руководитель отделения неотложной кардиологии ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» Управления делами Президента РФ, доцент кафедры кардиологии и общей терапии ФГБУ «УНМЦ» Управления делами Президента РФ.

Два в одном

По словам Никиты Ломакина, на вопрос о необходимости антиагрегантной терапии доказательная медицина отвечает утвердительно. Иначе после острого коронарного синдрома у пациентов возрастает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Клинические показания известны — больные должны принимать Аспирин или другие препараты, снижающие склонность тромбоцитов к агрегации.

Пациентам со стабильной стенокардией, ОКС или перенесшим ЧКВ, рекомендована двойная антиагрегантная терапия — Аспирин совместно с Клопидогрелом сроком на 12 месяцев. По данным CAPRIE, Клопидогрел снижает риски на 8,7% в дополнение к 25% снижения у АСК. При этом статистика говорит: с 2009 г., когда российские врачи начали следовать этим рекомендациям, комбинированную антиагрегантную терапию получили всего 5% больных, перенесших инфаркт миокарда. Это значит, что более 150 тыс. человек потеряли дополнительный шанс уберечь себя от повторного инфаркта.

Происходит это не только в России. По данным американских исследований, 62% больных отказываются от ДАТ из-за дороговизны Клопидогрела, 17% — из-за предубеждений, 15% — по рекомендации других врачей и 6% — по иным причинам. В Германии досрочно прекращают принимать Аспирин около 30% больных, и только 21% использует оба препарата.

Однако российская практика показывает: зачастую пациенты пренебрегают ДАТ только потому, что принимать одно лекарственное средство проще, чем два. Кардиологи считают, что Плагрил-А с двумя  антиагрегантами в одной капсуле может повысить приверженность к лечению больных с ОКС.

Доступнее, еще доступнее

По словам Никиты Ломакина, при прочих равных условиях выбор антиагрегантного препарата зависит и от его стоимости, причем не только в России.

— Мы знаем, что США — страна, где врачи четко следуют клиническим рекомендациям, — пояснил он. — Однако в марте 2016 года появились данные: при наличии лекарственных средств, которые считаются более эффективными, до 70% американских пациентов в качестве стартовой нагрузочной терапии получают Клопидогрел. Почему? Речь идет об экономии. Стоимость генерической формы Клопидогрела, доступной на рынке, может быть в десять раз меньше, чем у новых дезагрегантов.

Это важно. Те же американцы пришли к выводу: увеличение стоимости препарата на один доллар снижает приверженность пациента к терапии на 0,4%. А цена оригинального Клопидогрела почти в 11 раз больше, чем его дженериков. 

В связи со стоимостью лекарств г-н Ломакин рассказал и о другом американском исследовании функциональной активности тромбоцитов — его результаты появились несколько недель назад. Эксперимент проводили на пациентах пожилого возраста с высоким сердечно-сосудистым риском. Обе группы получали препарат Прасугрел. В первой группе дозы не изменяли и промежуточных тестов не делали. Другую группу тестировали несколько раз. Если выяснялось, что пациенты избыточно чувствительны к препарату, их переключали на Клопидогрел, если доза оказывалась недостаточной, ее увеличивали. Однако никакой разницы в результатах не было. При этом выяснилось — в группе тестируемых было 40% больных с повышенной чувствительностью к Прасугрелу — их переключили на Клопидогрел. И пришли к выводу: если эффективность препаратов одинакова, в тестировании пациентов проще применять более доступный по цене.

— Как выбрать дженерик Клопидогрела среди множества лекарственных средств?  — поделился соображениями Никита Ломакин. — На мой взгляд, это несложно. Есть гайд-бук (Orange book, FDA. — Прим. автора), где перечисляются препараты, которые разрешено использовать на территории США. Три из них присутствуют на российском рынке. Если ранжировать их по цене, самым доступным будет Плагрил. Наша клиника использует его по двум причинам — это доказанная эффективность и цена. А сейчас на базе нашей клиники мы запускаем исследование, посвященное оценке эффективности комбинированного антиагреганта Плагрил А, в ходе которого мы также будем отслеживать приверженность к ДАТ больных с ОКС.

Без антиагрегантной терапии — никуда

В том же смысле высказался Игорь Староверов, профессор, зав. отделением неотложной кардиологии Института клинической кардиологии ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ РФ. По его прогнозам, комбинирование АСК и Клопидогрела в одном препарате способно повысить приверженность пациентов к лечению на 25% — именно такой процент больных прекращает принимать Аспирин в течение первых двух месяцев после назначения. По статистике, большая часть из них возвращается в стационар.

— Пациенту с атеротромбозом нужно назначать Аспирин — никуда от него не уйти, — пояснил г-н Староверов. — А высокую доказательную базу имеет только Клопидогрел — никакие другие препараты в критической терапии не тестировались, и соединять их с Аспирином нельзя, как бы вы ни верили в их действенность. Только добавление Клопидогрела к Аспирину реально снизило число инфарктов и инсультов на 20% — вот что значит медикаментозное вмешательство.

О борьбе врачей с поздними тромбозами стентов, установленных пациентам, страдающим заболеваниями сердечно-сосудистой системы, участникам симпозиума рассказал Армен Тер-Акопян, зав. отделением рентгенохирургических методов диагностики и лечения ФГБУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой».

— Бывает, что операция прошла успешно, больного выписали, но через три года он поступает в больницу с острым тромбозом ствола, — сообщил он. — Обычно это происходит из-за отмены антиагрегантной терапии. Причиной могут стать хирургические вмешательства или лечение у стоматолога. Опасаясь возможного кровотечения, врачи рекомендует пациентам прекратить прием АСК за несколько дней до операции.

В отсутствие приверженности к лечению пациент может не вернуться к терапии. Чтобы минимизировать тромбозы стентов, следует выяснить приверженность пациента к лечению, оценить риски кровотечения и контролировать резистентность к антиагрегантной терапии.

При вмешательстве специалисты советуют использовать стенты с более низкой частотой тромбозов, выдерживать их по размеру сосуда, а после операции — выбирать подходящую схему антиагрегантной терапии.

По окончании симпозиума эксперты ответили на вопросы слушателей.

Клинические исследование Acute Coronary Syndrome — Реестр клинических исследований

Подробное описание

Сейчас хорошо известно, что тромбоциты играют важную роль в патогенезе острого коронарные синдромы. Это явление значительно укрепило позиции антиагрегантные препараты в лечении и профилактике этих синдромов. С точки зрения Прием, антиагреганты делятся на две категории: пероральные и внутривенные. лекарства. Из них пероральные препараты являются выбором для длительного или профилактического лечения. лечение пациентов с острым коронарным синдромом. Среди них клопидогрель, который вместе с аспирином сейчас является краеугольным камнем антиагрегантной терапии. Действительно, клопидогрель широко применяемый антиагрегантный препарат. Он занимает второе место по продажам в мире после аторвастатина и имеет прописан более чем 100 миллионам пациентов во всем мире. Клопидогрель можно использовать как монотерапия или в сочетании с аспирином. Эффективность снижения ишемических событий у пациенты с ОКС были показаны в более чем 15 крупных клинических исследованиях, включающих более 200000 пациентов. Эти исследования также доказали безопасность клопидогреля при кровотечении. осложнения (всего 1-2% в год). Клопидогрель — тиенопиридин второго поколения, который ингибирует связывание АДФ с пуринергическими рецепторами мембраны тромбоцитов. ADP активирует тромбоциты через различные рецепторы, связанные с G-белками. Основной рецептор тромбоцитов активацией АДФ является P2Y12, связанный с аденилциклазой и вызывающий дезактивацию в результате снижается уровень ц-АМФ. Идентификация этого рецептора привела к полное выяснение механизма действия клопидогреля, которое оказалось необратимый антагонист P2Y12.

Клопидогрель — это пролекарство, которое после приема абсорбируется в кишечнике в процессе при этом важную роль играет белок-носитель ABCB1 / MDR1. Тогда клопидогрель — это превращается в печени в фармакологически активный метаболит под действием цитохрома P450 (CYP450) и в основном изоформа CYP2C19 и изоформы CYP3A4, CYP3A5, CYP1A2, CYP2B6 и CYP2C9. Следует отметить, что 85% клопидогреля абсорбируется, гидролизуется эстеразами в слизистая оболочка кишечника и кровь образуют биологически неактивные продукты, в то время как только 15% введенный препарат превращается в его активный метаболит, который является сильнодействующим, необратимым, селективный ингибитор рецептора P2Y12 ADP, приводящий к ингибированию активации рецептор GPIIb / IIIa и тем самым предотвращает агрегацию тромбоцитов.

В настоящее время на рынке доступны генерические формы клопидогрела. Действительно, в 2010 году и позже 10 лет обращения оригинальной рецептуры (клопидогрель бисульфат) под торговлей названий Плавикс или Исковер, выпустила новые генерические формы клопидогреля (дженерик) благодаря истечение срока эксклюзивного маркетинга по оригинальной рецептуре. Основной отличие дженериков клопидогреля от оригинального препарата (клопидогрель бисульфат) является фармакохимической солью клопидогреля, которая в случае общие составы представляют собой бензолсульфоновую (безилат) или гидрохлоридную соль. Общий составы клопидогреля получили разрешение на продажу от органов здравоохранения Европейский Союз. Сравнительные исследования биоэквивалентности дженериков клопидогреля в здоровым добровольцам назначают дженерики клопидогреля бисульфат, клопидогрель безилат и клопидогрель гидрохлорид доказали тот же фармакодинамический и фармакокинетический профиль. Принимая во внимание широкая вариабельность ответа тромбоцитов на лечение клопидогрелом и высокая частота атеротромботические явления у пациентов, гипореактивных к клопидогрелу, исследования, сравнивающие фармакодинамические свойства различных генерических форм клопидогреля по сравнению с оригинальными Клопидогрель бисульфат у пациентов с ИБС имеет важное значение.

Таким образом, с учетом большого количества коммерчески доступных генерических солей клопидогреля Сегодня важно отметить, что любые клинические данные или результаты исследований, полученные в результате применение этих препаратов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями должно быть связано с конкретный используемый продукт, а не общий клопидогрель.

Наша группа провела два проспективных фармакодинамических исследования по сравнению антиагрегантных препаратов. эффективность безилата клопидогреля по сравнению с бисульфатом клопидогреля у пациентов с история ОКС и у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ. В обоих исследованиях мы показали фармакодинамическая биоэквивалентность всех проведенных тестов функции тромбоцитов.

Существует острая необходимость в проведении дальнейших клинических исследований с адекватным количеством пациенты с каждым коммерчески доступным генерическим препаратом клопидогрела для подтверждения его терапевтическая эквивалентность новаторскому продукту.

Проблемы проведения биоаналитической части исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в России | Хохлов

Перспективы европейского рынка воспроизведения лекарственных средств в настоящее время многообещающи, во-первых, на дженерики ориентируются государственные и страховые системы возмещения, самые крупные и влиятельные плательщики на фармацевтических рынках Европы, во-вторых, в ближайшие 2 года истекает срок патентной защиты и эксклюзивности для ряда оригинальных препаратов [10, 12]. Так в 2014 году закончился срок патентной монополии 93 молекул. Это означает открытие новых ниш для воспроизведённых лекарственных средств и общий рост сегмента дженериков.

Оценка биоэквивалентности (или фармакокинетической эквивалентности) лекарственных средств (ЛС) в настоящее время считается одним из основных видов медико-биологического контроля качества дженериков – ЛС, содержащих одно и то же лекарственное вещество в одинаковой дозе и в той же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС. В России до 80% лекарственных препаратов относится к категории генерических. В идеале дженерик должен обладать доказательной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным [6, 7]. Несмотря на то, что в основе обоих лежит одно и то же действующее вещество, в настоящее время существуют проблемы выбора между оригинальным препаратом и дженериком. Решить эту проблему однозначно нельзя, можно лишь приблизиться и этому способствует проведение исследований по биоэквивалентности [1, 2].

В нашей стране актуальность исследований биоэквивалентности генерических лекарственных средств обусловлена как экономическими (генерики значительно дешевле оригинальных лекарственных средств), так и медицинскими (объективное исследование эквивалентности генерических и оригинальных лекарственных средств с позиции доказательной медицины) аспектами [5, 8]. В России ежегодно проводится более 80 исследований биоэквивалентности. Федеральный закон Российской Федерации №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» также предусматривает необходимость проведения исследований биоэквивалентности воспроизведённых лекарственных средств [6]. Вне зависимости от производителя к дженерикам, точно так же, как и к оригинальным препаратам, предъявляются следующие требования: качество, эффективность и безопасность. Исследование биоэквивалентности позволяет «уровнять в правах» оригинальный фармацевтический продукт и более дешёвый генерический препарат [2, 12].

В исследование должны быть включены испытуемые в количестве достаточном для обеспечения статистической значимости исследования. При этом мощность статистического теста для проверки биоэквивалентности должна поддерживаться на уровне не меньше 80% для выявления 20% различий между показателями сравнения. ЛС считаются биоэквивалентными, если полученные результаты не выходят за рамки доверительного интервала – AUCтест/AUCреференс – 80-125%, Cmax(тест)/Cmax(референс) = 75-133%. А если находятся на уровне верхней границы доверительного интервала, то нельзя исключить, что при курсовой терапии возможно нарастание равновесной концентрации, и ЛС (антидиабетические ЛС, α- и β-стимуляторы, иммуносупрессоры и т. д.), имеющие чёткую взаимосвязь между показателями фармакокинетики и фармакодинамики, могут вызвать НЛР [3].

В исследованиях биоэквивалентности наиболее часто применяется перекрёстный дизайн, который не позволяет разделить внутрисубъектную и межсубъектную вариабельность.

  • Разница между исследуемыми ЛС обычно планируется на уровне 5% (при отсутствии информации о предыдущих исследованиях или пилотных исследованиях). Нельзя устанавливать 0% (размер выборки не может быть установлен E9-CPMP/ICH/363/96).
  • Ожидаемое отклонение не рекомендуется устанавливать более 20% (максимально допустимая разница).
  • Ожидается, что в исследованиях биоэквивалентности обнаружатся межиндивидуальные различия между субъектами с точки зрения обмена веществ (например, медленные метаболизаторы и неблагоприятные события, связанные с крайне высокими уровнями лекарств в плазме).
  • Перекрёстные исследования построены таким образом, что каждый субъект выступает в роли представителя основной группы и группы сравнения.

 

При исследованиях биоэквивалентности допускается отклонение основных показателей дженерика на 15-20% от показателей оригинального препарата. Если разрешить использовать в качестве препаратов сравнения дженерики, то с каждой последующей копией разница будет возрастать [3]. В связи с этим исследования биоэквивалентности имеют большое экономическое и клиническое значение.

Исследования по биоэквивалентности и фармакокинетике на кафедре клинической фармакологии ЯГМА проводятся с 2011 года в соответствии со ст.21 Конституции Российской Федерации (РФ), Федеральным законом «Об обращении лекарственных средств» от 12.04.2010 г. № 61-ФЗ, Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика», Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (Хельсинки, 1964 с дополнениями), внесены изменения и дополнения в соответствии с последним изданием Руководства по исследованию биоэквивалентности в странах Европейского Союза.

В процессе проведения исследований по биоэквивалентности и фармакокинетике мы столкнулись со следующими биоаналитическими проблемами проведения исследований.

Некорректный дизайн фармакокинетического исследования

1. Недостаточная статистическая мощность исследования

Одной из проблем, возникающих при планировании исследований биоэквивалентности, является оценка размера выборки, необходимого для обеспечения достаточной статистической мощности исследования. В соответствии с действующими методическими рекомендациями МЗ РФ, мощность статистического теста для проверки биоэквивалентности должна поддерживаться на уровне не меньше 80%. Как правило, спонсоры стремятся проводить исследования на минимальном числе добровольцев с целью сокращения финансовых затрат. При этом следует иметь в виду, что занижение размера выборки может привести к драматическим последствиям: если статистическая мощность исследования будет недостаточной, то может быть ошибочно отвергнута гипотеза о том, что сравниваемые препараты являются биоэквивалентными. Иными словами, если препарат характеризуется выраженной внутрииндивидуальной вариабельностью фармакокинетических параметров, то гипотеза о биоэквивалентности может быть отвергнута именно в силу изменчивости фармакокинетики, а не из-за объективных различий в биодоступности действующего вещества из лекарственной формы. При этом увеличение объёма выборки будет способствовать нивелированию рассматриваемой вариабельности, и биоэквивалентность будет подтверждаться. В соответствии с методическими рекомендациями МЗ РФ [7], оценка необходимого числа испытуемых (n) проводится по следующей формуле:

где

CV – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетических параметров действующего вещества исследуемых препаратов;

t – значение критерия Стьюдента;

f = n-1 – для случая, когда доверительные интервалы вычисляются на основе парного критерия Стьюдента (данные показатели определяются по результатам итерационной процедуры с первоначальной оценкой значения t для бесконечного числа степеней свободы);

Ω – величина, равная отношению ε и μ (ε – величина допустимых различий между средними значениями; μ – генеральное среднее показателя сравнения), согласно действующим рекомендациям не должна превышать 0,2 или 20%).

Наиболее важным показателем, входящим в приведённую выше формулу, является коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности основных фармакокинетических параметров лекарственного вещества (CV). Источником информации о величине данного коэффициента могут быть результаты ранее выполненных аналогичных исследований, либо результаты пилотного исследования. Рекомендуется критически подходить к данным литературы о величине CV; желательно не ограничиваться результатами какого-то одного из аналогичных исследований, целесообразно сопоставить величины CV полученные разными авторами.

Однако даже при адекватном размере выборки могут возникнуть неточности, связанные с ситуационной изменчивостью фармакокинетических параметров. Влияние лекарственных и наркотических средств обсуждалось ранее. Другим важным фактором ситуационной изменчивости фармакокинетики, прежде всего, абсорбции действующего вещества из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), является приём пищи. Как правило, протоколы исследований биоэквивалентности требуют воздерживаться от приёма пищи в течение 10 часов до приёма препарата, а завтрак добровольцы получают через 4 часа после приёма препарата. Однако строгий контроль за соблюдением добровольцами указанных требований не всегда возможен. При этом выраженность влияния приёма пищи не одинакова для разных препаратов и определяется их физико-химическими свойствами; основными предикторами скорости и полноты всасывания в данной ситуации выступают кислотность среды в ЖКТ, зависящая от приёма пищи, а со стороны молекулы лекарственного вещества – наличие ионогенных функциональных групп, ионизирующихся в зависимости от pH среды. В особой степени это касается веществ амфотерного характера, молекулы которых одновременно содержат функциональные группы как кислотного, так и основного характера (например, фторхинолоны, пипемидовая кислота, цетиризин, ПАСК и др.). На рис. 1 приведён график logD для пипемидовой кислоты. Данный физико-химический показатель характеризует зависимость способности вещества переходить из водной в органическую фазу (коэффициент распределения) от pH среды и позволяет сделать ориентировочную оценку скорости и полноты всасывания вещества в ЖКТ в зависимости от кислотности среды. В случае пипемидовой кислоты видно, что значения logD меняются на всём диапазоне pH, характеризуясь наличием максимума в нейтральной области и снижением – в кислой и щелочной областях. Для сравнения приведён преднизолон – практически неионогенная молекула, для которой значения logD не меняются на протяжении всего физиологического диапазона pH, снижаясь только в сильнощелочной области.

Рис. 1. Кинетические кривые, полученные при исследовании биоэквивалентности преднизолона и пипедимовой кислоты

Проблема, касающаяся взаимодействия лекарственных веществ с компонентами пищи, широко известна и изложена в литературе [1].

Определённой спецификой характеризуется работа с лекарственными веществами, молекулы которых являются нестабильными. Прежде всего, это касается молекул, содержащих сложноэфирную группу, быстро подвергающуюся гидролизу при воздействии ферментов – эстераз. Примерами таких препаратов могут служить ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, осельтамивир и др. Подобные вещества быстро подвергаются метаболизму; для веществ, являющихся пролекарствами, целесообразна оценка биоэквивалентности по стабильным фармакологически активными метаболитам. Более сложными являются ситуации, когда фармакологической активностью обладает нативная молекула нестабильного вещества: в этом случае исследователь должен обеспечить сохранность вещества при хранении проб плазмы (сыворотки) до момента проведения анализа (использование центрифуги с охлаждением при отделении плазмы, немедленная глубокая заморозка, добавление консервантов – ингибиторов эстераз), либо анализ должен проводиться незамедлительно после отбора пробы, что, как правило, затруднительно ограничениями технического и организационного плана.

 2. Недостаточная частота отбора проб во временном диапазоне, соответствующем моменту достижения максимальной концентрации (Cmax).

При планировании моментов времени отбора проб крови необходимо учитывать не только среднее значение времени достижения максимальной концентрации (TCmax), но и диапазон вариации данного параметра. Недостаточная частота отбора проб в области максимума может быть причиной пропуска момента времени достижения максимальной концентрации и, как следствие, получения ошибочных результатов, указывающих на отсутствие биоэквивалентности. В особой степени рассматриваемая проблема касается следующих случаев:

  • лекарственные препараты, содержащие действующие вещества с быстрым всасыванием и/или быстрым выведением;
  • лекарственные формы быстрого и пролонгированного действия.

 

В качестве примера ниже приведены кинетические кривые, полученные при исследовании биоэквивалентности препаратов ибупрофена с ускоренным всасыванием. При этом можно отметить выраженные отличия между тестируемым (T) и референтным (R) препаратами по параметрам Cmax и TCmax. Одной из причин такого расхождения между фармакокинетическими параметрами препаратов может быть слишком большой временной интервал между отборами крови в области максимума. Введение дополнительной точки (1,5 часа) позволило бы выполнить более объективное сравнение препаратов по уровням Cmax. Учитывая более медленное всасывание действующего вещества из препарата T, можно предположить, что при его приёме максимальная концентрация достигалась в течение промежутка времени с 1 до 2 ч (см. рис. 2).

Следует отметить, что в действующих методических рекомендациях по оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов параметр TCmax не входит в число основных критериев биоэквивалентности. Целесообразно рассмотреть возможность включения TCmax в число показателей, характеризующих биоэквивалентность лекарственных препаратов с ускоренным или пролонгированным высвобождением действующего вещества.

Рис. 2. Кинетические кривые, полученные при исследовании биоэквивалентности экспресс-форм ибупрофена (пояснения см. в тексте) 

3. Энтерогепатическая циркуляция действующих веществ

Дизайн исследования фармакокинетики препаратов, содержащих действующие вещества, подвергающиеся выраженной энтерогепатической циркуляции, должен учитывать возможный дополнительный прирост концентрации в терминальной части фармакокинетической кривой. В частности, указанное нарастание концентрации может повлиять на расчёт таких фармакокинетических параметров, как kel и AUC0-∞.

Примером вещества, имеющего значимую энтерогепатическую циркуляцию, является урсодезоксихолевая кислота – эндогенное соединение, составляющее часть общего пула желчных кислот организма млекопитающих. Нами было выполнено исследование биоэквивалентности препаратов, содержащих урсодезоксихолевую кислоту; при этом у всех добровольцев отмечено наличие нарастания концентрации действующего вещества в поздние сроки. Пример кинетических кривых приведён на рис. 3.

 

Рис. 3. Кинетические кривые урсодезоксихолевой кислоты – вещества, подвергающегося энтерогепатической циркуляции

Как уже было отмечено, дополнительный прирост концентрации в поздние сроки фазы элиминации, а также отсутствие снижения концентрации до нуля (поскольку урсодезоксихолевая кислота является эндогенным веществом) затрудняет оценку параметров kel и AUC0-∞. Рассматриваемая задача решалась нами в соответствии с принципами, изложенными ниже. При расчёте значений AUC0-∞ (AUC0-∞ = AUC0-t + Ct/kel) использовался участок кривой, линеаризуемый в полулогарифмических координатах, для временных промежутков, более ранних, чем момент проявления кишечно-печёночной циркуляции (т.е. прирост концентраций в поздние моменты времени при расчёте AUC0-∞ не учитывался). При таком подходе расчётное значение концентрации в последней отобранной пробе (C48ч), вычисляемое по формуле С48ч = С0·eKel·t (t = 48 ч; С0 и kel – условное значение концентрации для нулевого момента времени и константа скорости элиминации, получаемые из уравнения регрессии линеаризуемого участка фармакокинетической кривой в полулогарифмических координатах), во всех случаях было равным нулю, что отражает полную элиминацию экзогенной урсодезоксихолевой кислоты, первоначально поступившей в системный кровоток при абсорбции из капсул тестируемого и референтного препаратов. Соотношение AUC0-t / AUC0-∞, вычисленное с использованием описанного способа расчёта, во всех случаях давало результат, равный 100%.

4. Препараты с длительным периодом выведения

Особенностью исследования биоэквивалентности препаратов, содержащих действующие вещества с длительным периодом элиминации, является необходимость отбора проб крови в течение продолжительного периода времени. Это усложняет исследование с организационной и экономической точек зрения, в силу чего разработчики протоколов, как правило, стремятся максимально сократить число повторных визитов добровольцев. При этом возможны неточности в оценке параметра AUC в случаях, когда снижение концентрации до нуля достигается раньше момента отбора последней пробы при недостаточной частоте отбора проб в терминальную фазу элиминации. Примером может служить исследование препаратов стронция ранелата, в котором, в соответствии с протоколом, интервал времени между отбором двух последних проб составляет 2 недели. В данной ситуации возможно завышение значений AUC при расчёте традиционного параметра AUC0-t, для ситуаций, когда достижение нулевой концентрации наступило, например, на неделю раньше отбора последней пробы. Указанная возможность проиллюстрирована на рис. 4.

Рис. 4. Кинетическая кривая стронция – вещества с длительным периодом элиминации (пояснения см. в тексте)

В данной ситуации более объективным подходом является расчёт площади под фармакокинетической кривой в интервале времени от 0 до измерения последней ненулевой концентрации (AUClast), что предусмотрено рекомендациями ряда стран [13], но отсутствует в рекомендациях, принятых в Российской Федерации [7].

Тестирование добровольцев на предмет употребления наркотических, психотропных и лекарственных веществ

Одним из факторов, способных оказать существенное влияние на фармакокинетику исследуемого лекарственного средства, является приём добровольцем наркотических, психотропных и/или лекарственных веществ. Общеизвестным фактом является способность одних лекарственных веществ влиять на фармакокинетику других; применительно к рассматриваемой проблеме, наибольшее значение имеет ускорение элиминации действующих веществ исследуемых препаратов в результате индукции метаболизирующих их ферментов в результате воздействия таких соединений, как барбитураты, димедрол, фенотиазины, наркотические средства и другие [1].

Вместе с тем, на данный момент отсутствует единый объективный подход к выявлению употребления добровольцем наркотических, психотропных и лекарственных веществ. В табл. 1 приведены перечни групп веществ, на предмет которых осуществляется тестирование мочи добровольцев на этапе скрининга.

Таблица 1

Группы веществ, на предмет которых осуществляется тестирование мочи добровольцев (на этапе скрининга) на употребление наркотических, психотропных и лекарственных веществ

Действующие вещества

Скрининг на предмет наркотических, психотропных и лекарственных веществ

Аминосалициловая кислота

Группы веществ не указаны

Валсартан

амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабис, кокаин, опиаты, фенциклидин

Вориконазол

Группы веществ не указаны

Гранисетрон

Группы веществ не указаны

Моксонидин

кокаин, каннабис, амфетамины, барбитураты, опиоиды

Оланзапин

амфетамины, барбитураты, бензодиазепины, каннабис, кокаин, опиаты, фенциклидин

Оланзапин

кокаин, каннабис, амфетамины, барбитураты, опиоиды

Пипемидовая кислота

кокаин, каннабис, амфетамины, барбитураты, опиоиды

Пирацетам + циннаризин

морфин/героин, марихуана, амфетамин

Прамипексол

кокаин, каннабис, амфетамины, барбитураты, опиоиды

Розувастатин

кокаин, каннабис, амфетамины, барбитураты, опиоиды

Стронция ранелат

кокаин, каннабис, амфетамины, барбитураты, опиоиды

Такролимус

Группы веществ не указаны

Урсодезоксихолевая кислота

кокаин, каннабис, амфетамины, барбитураты, опиоиды

Эрлотиниб

кокаин, каннабис, амфетамины, барбитураты, опиоиды

Можно констатировать, что между протоколами различных исследований имеются существенные различия по перечню определяемых групп веществ. В ряде протоколов тест на употребление наркотиков предусмотрен, но перечень детектируемых веществ не указан.

Важным моментом, который следует учитывать при планировании клинических исследований фармакокинетики и биоэквивалентности, является наличие широкого спектра соединений, не детектируемых предварительными иммунохимическими тестами. В число таких веществ входит значительное число лекарственных средств, способных оказать существенное влияние на фармакокинетику исследуемых препаратов (например, карбамазепин, парацетамол, димедрол, салицилаты, фенотиазины и многие другие), а также значительное число современных наркотических средств [9]. Следует отметить, что в приведённых выше перечнях определяемых групп веществ присутствует такая позиция, как «опиоиды»; при этом необходимо учитывать, что широко применяемый тест на опиаты (морфин/героин, кодеин) не позволяет выявить такие значимые вещества рассматриваемой группы, как метадон, налбуфин, буторфанол, трамадол и производные фентанила.

Серьёзной проблемой использования предварительных иммунохимических тестов при скрининге добровольцев являются ложноположительные и ложноотрицательные результаты.

Ложноположительные результаты возможны в результате перекрёстного реагирования в отношении некоторых компонентов пищи, т.е. могут возникнуть даже у лиц, не принимавших каких-либо препаратов, что приведёт к необоснованному исключению добровольцев из исследования.

Ложноотрицательные результаты могут иметь место из-за недостаточной чувствительности используемых тест-систем; при этом большое значение имеет выявление даже следовых концентраций веществ целевых групп, например, барбитуратов, вызывающих индукцию печеночных ферментов, которая может сохраняться в течение 7-10 дней после приёма [1]. Как правило, клинические центры не располагают возможностями для контроля качества закупаемых тест-систем.

В силу вышеизложенного, целесообразным является выполнение скрининга на предмет употребления добровольцами наркотических, психотропных и лекарственных веществ в специализированных химико-токсикологических лабораториях, располагающих возможностью выявления всего спектра актуальных соединений с использованием объективных подтверждающих методов.

В связи с этим, исследования биоэквивалентности имеют большое фармацевтическое, экономическое и клиническое значение. Пути решения проблемы в необходимости обоснования количества добровольцев в исследованиях биоэквивалентности и строгом контроле за качеством исследований биоэквивалентности как на клиническом, так и лабораторном этапах.

универсальных версий разжижающего кровь препарата Плавикс, одобренного FDA

Универсальные версии разжижающего кровь препарата — Плавикс (клопидогрель бисульфат) — были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). Бисульфат клопидогреля снижает вероятность слипания тромбоцитов и образования сгустков в кровеносных сосудах, что снижает риск инсульта и сердечного приступа.

Клопидогрель одобрен FDA для людей, недавно перенесших инсульт или сердечный приступ, а также пациентов с заболеванием периферических артерий — частичной или полной закупоркой артерии.

Кейт Уэббер, доктор философии, заместитель директора Управления фармацевтических наук в Центре оценки и исследований лекарственных средств FDA, сказал:

«Людям, которые должны управлять хроническими заболеваниями, иметь эффективные и доступные варианты лечения. важный. Утвержденные сегодня дженерики расширят эти возможности для пациентов ».

Клопидогрель может быть неэффективен у некоторых пациентов с генетическими факторами, которые заставляют организм по-разному метаболизировать лекарство.FDA сообщает, что у клопидогреля есть предупреждение, предупреждающее об этом врачей.

Врачи могут проверять пациентов на генетические факторы, которые влияют на метаболизм клопидогреля в организме.

На эффективность клопидогреля также могут влиять некоторые лекарства, такие как ингибиторы протонной помпы эзомепразол (Нексиум) и омепразол (Прилосек). У пациентов, принимающих такие препараты, может сохраниться высокий риск сердечного приступа и инсульта, если они принимают клопидогрель.

Дженерики Плавикса (клопидогрель) сейчас на рынке

Клопидогрель связан с риском кровотечения, которое иногда может быть серьезным и даже смертельным.Пациенты, принимающие это лекарство, могут более легко кровоточить и синяки — у них также выше вероятность кровотечения из носа. У пациентов, принимающих клопидогрел, кровотечение может занять больше времени, чем обычно.

Клопидогрель поставляется с Руководством по лекарствам для пациентов, которое включает основные инструкции по его применению, а также информацию о безопасности лекарств.

Следующие компании получили одобрение FDA на 300 мг клопидогреля:

  • Teva Pharmaceuticals
  • Mylan Pharmaceuticals
  • Gate Pharmaceuticals
  • Dr.Reddy’s Laboratories

Следующие компании получили одобрение FDA на 75 мг клопидогреля:

  • Torrent Pharmaceuticals
  • Teva Pharmaceuticals
  • Sun Pharma
  • Roxane Laboratories
  • Mylan Pharmaceuticals
  • Aurobindo Pharma
  • Aurobindo Pharma

  • Aurobindo Pharma FDA подчеркивает, что непатентованные и фирменные препараты должны соответствовать одним и тем же строгим требованиям, прежде чем они появятся на полках аптек.Агентство добавило, что фирменные и дженерики, одобренные FDA, имеют идентичные сильные стороны и одинаковые уровни качества.

    Написано Кристианом Нордквистом

    Общий клопидогрель работает так же, как и более дорогой его аналог

    Общий клопидогрель был столь же эффективен, как и фирменный антитромбоцитарный Плавикс, для пожилых людей с острым коронарным синдромом (ОКС), согласно исследованию опубликовано в Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes .

    Исследователи проанализировали комбинированные показатели смертности и рецидивов ОКС среди 12 643 пациентов, которым прописали Плавикс, и 11 887 пациентов, прописавших одну из менее дорогих версий дженерика клопидогреля в Онтарио, Канада, с 2009 по 2014 год. Они обнаружили, что 17,9% пациентов, которым прописали дженерики, соответствовали этому показателю. конечная точка в течение одного года наблюдения по сравнению с 17,6% пациентов, получавших Плавикс, несущественная разница. Кроме того, наблюдалась аналогичная частота кровотечений, повторных госпитализаций по всем причинам и инсульта / транзиторной ишемической атаки.

    «Люди могут безопасно использовать непатентованный клопидогрель. Это крупное и реальное исследование должно успокоить врачей и медицинские организации, которые обеспокоены изменением предписаний », — сказал Деннис Т. Ко, доктор медицинских наук, магистр наук, ведущий автор исследования и старший научный сотрудник Института клинических оценочных наук в г. Торонто.

    Патентная защита Плавикса истекла в 2012 году, что позволяет производителям лекарств производить генерические версии универсального препарата, улучшающие клинические результаты после ОКС, чрескожного коронарного вмешательства, инсульта и заболеваний периферических сосудов.

    Но в Канаде и США непатентованные препараты подвергаются менее строгим испытаниям, чем их фирменные аналоги, что вызывает опасения по поводу того, действительно ли они приведут к аналогичным клиническим результатам, отметили исследователи.

    По крайней мере, в этом случае поставщики должны быть уверены в эффективности генерического клопидогреля, сказал Ко. Популяция пациентов в этом исследовании составляла 57 процентов мужчин и в среднем 77 лет — группа с высоким риском нежелательных явлений.

    Дополнительным преимуществом этого открытия, по словам Ко, является потенциальная экономия затрат, связанная с эквивалентным генериком.Плавикс стоил 2,58 доллара за таблетку в канадских долларах в 2010 году, тогда как генерический клопидогрель в настоящее время стоит 0,39 доллара за таблетку.

    «Плавикс был одним из наиболее часто используемых препаратов в кардиологии, поэтому переход на дженерики может значительно снизить затраты для людей и систем здравоохранения», — сказал Ко.

    Исследователи отметили, что они объединили несколько препаратов-генериков в одну группу для исследования, но также не обнаружили существенных различий в результатах, когда препараты анализировались по отдельности.

    Going Generic OK для клопидогреля

    Клопидогрель-дженерик так же хорош, как и торговая марка Плавикс, для пациентов с острым коронарным синдромом, принимающих его после выписки, как показало обсервационное исследование.

    Пациенты, получавшие дженерик, не имели больше шансов умереть или иметь рецидив ОКС через 1 год (17,6% Плавикс против 17,9% генерического клопидогреля, HR 1,02, 95% ДИ 0,96–1,08, P = 0,005 для не меньшей эффективности), по словам Денниса Ко, доктора медицины из Института клинических оценочных наук в Торонто, и его коллег.

    Они сказали, что не увидели различий и в частоте других индивидуальных исходов (все значения P для определения неполноценности):

    • Смерть: 10.5% против 11,2% (ОР 1,07, 95% ДИ 0,99-1,15, P = 0,210)
    • Повторная госпитализация по всем причинам: 39,4% против 39,8% (ОР 1,02, 95% ДИ 0,97-1,06, P <0,001 )
    • ACS: 9,7% против 9,2% (HR 0,94, 95% CI 0,87-1,03, P <0,001)
    • Инсульт или транзиторная ишемическая атака: 1,5% против 1,4% (HR 0,92, 95% CI 0,74-1,15 , P = 0,056)
    • Кровотечение: 2,3% против 2,7% (HR 1,17, 95% ДИ 0,99–1,39, P = 0,772)

    «Отсутствие разницы в результатах между Плавиксом и клопидогрелом также было постоянным в подгруппы пациентов по возрасту, полу, сахарному диабету, предшествующему инсульту или госпитализации », — отметила группа Ко в« Обращении : сердечно-сосудистое качество и исходы ».

    Наблюдалась тенденция к увеличению количества смертей и рецидивов ОКС, но она не достигла статистической значимости среди тех, кто прошел коронарное стентирование.

    «Эти результаты подтверждают политику в области здравоохранения, которая поддерживает замену Плавикса на генерический клопидогрель для снижения затрат на здравоохранение», — заключили они.

    Их обсервационное исследование было проведено путем объединения нескольких административных баз данных. В исследование были включены пациенты с ОКС, госпитализированные в Онтарио с 2009 по 2014 годы и получившие Плавикс (n = 12 643) или один из 15 генерических препаратов клопидогреля (n = 11 887).Приемлемые участники должны были выжить не менее 7 дней после выписки.

    «Политика Онтарио по автоматической смене фирменных лекарств на непатентованные лекарства предоставила нам уникальную возможность провести естественный эксперимент по сравнению клинической эффективности и безопасности Плавикса и дженерика клопидогрела у большой популяции госпитализированных пациентов с ОКС», — говорится в сообщении. Группа Ко.

    Если бы срок действия патента на клопидогрель не истек в 2012 году, было бы выпущено более 28 миллионов таблеток Плавикса на сумму более 72 канадских долларов.8 миллионов. Фактическая стоимость препаратов: 19 миллионов канадских долларов.

    «Поскольку лекарственный формуляр Онтарио возмещает только лекарства для пожилых пациентов, экономия для всего населения ACS в Онтарио будет еще больше», — говорят авторы.

    Группа

    Ко выполнила сопоставление предрасположенности, чтобы сбалансировать группы лечения, которые начинали с того, что группа Плавикса была немного моложе, но с более высоким бременем сопутствующих заболеваний. Общая когорта имела средний возраст 77 лет и включала 57% мужчин. У каждого пятого пациента был ИМ с подъемом сегмента ST.

    Последнее обновление 15 марта 2018 г.

    • Николь Лу — репортер MedPage Today, где она освещает новости кардиологии и другие разработки в медицине. Подписаться

    Раскрытие информации

    Исследование финансировалось Канадским фондом сердца и инсульта.

    Ко сообщил о гранте Фонда сердца и инсульта. Соавторы раскрыли множество важных отношений с промышленностью.

    Кошельки радуются, когда Plavix становится универсальным

    Миллионы людей с сердечными заболеваниями, которые принимают клопидогрель, разжижающий кровь (Плавикс), теперь могут рассчитывать на более толстые кошельки.Плавикс лишился патентной защиты в этом месяце, а 17 мая Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов разрешило нескольким компаниям продавать его генерическую форму. Пользователи клопидогреля теперь могут купить Плавикс или не менее эффективный дженерик в дозе 75 мг по гораздо более низкой цене.

    Изменение может также спасти жизни. «Мы видели, как несколько пациентов страдают сердечными приступами, потому что они перестали принимать клопидогрель из-за больших расходов», — сказал д-р Томас Ли, профессор медицины Гарвардской медицинской школы и соредактор Harvard Heart Letter.«Я думаю, что более низкая цена спасет некоторые жизни».

    Когда брендовый препарат переходит в категорию дженериков, люди задаются вопросом, будет ли дженерик таким же или безопасным, как оригинал.

    «Поскольку дженерик должен доказать, что он обладает таким же антитромбоцитарным действием, что и клопидогрель, это действительно тот же препарат и должен быть безопасным. Я порекомендую всем своим пациентам перевестись, потому что в противном случае деньги будут потрачены впустую », — говорит доктор Кристофер Кэннон, кардиолог из больницы Бригама и женщин и профессор медицины Гарвардской медицинской школы.

    Разница в ценах может означать значительную экономию для 50 миллионов человек в Соединенных Штатах, которые покупали клопидогрель по средней цене 200 долларов в месяц. Производители клопидогреля предлагают препарат по цене 37 долларов в месяц до конца 2012 года людям, которые соответствуют требованиям, включая тех, кто имеет частную страховку или оплачивает случай. Он не включает тех, кто участвует в программах Medicare и Medicaid.

    Но наибольшую экономию можно получить в аптеках в крупных магазинах, которые начали продавать дженерик за доплату 10 долларов людям со страховкой или 40 долларов наличными.Цена может снизиться еще больше, когда на рынке появятся шесть дополнительных генериков в стандартной дозе 75 мг и четыре в дозе 300 мг.

    Лекарство, спасающее жизнь

    Клопидогрель, называемый «лекарством, имеющим большое историческое значение», может стоять вместе с аспирином и статинами среди самых важных сердечных препаратов, когда-либо разработанных. Его способность препятствовать естественной тенденции тромбоцитов к образованию сгустков спасла жизни бесчисленных людей с сердечными заболеваниями. С момента одобрения FDA в 1997 году клопидогрель используется для снижения риска смерти или сердечного приступа после недавнего сердечного приступа или инсульта, а также у людей с заболеванием периферических артерий.

    Клопидогрель в сочетании с аспирином также незаменим для успеха стентирования. В этой нехирургической альтернативе операции на открытом сердце крошечный проволочный каркас доставляется в суженную коронарную артерию через полую трубку, вставленную в пах. Попав внутрь артерии, он расширяется, чтобы удерживать артерию открытой для лучшего кровотока. Однако вначале процедура была почти обречена из-за образования тромбов внутри стентов. Сегодня комбинация клопидогреля и аспирина назначается практически всем людям, которым установили стент.В результате количество сердечных приступов, вызванных сгустками внутри стента, незначительно. Единственный вопрос, который остается, — это время, в течение которого потребуется эта двойная терапия.

    Не без недостатков

    Несмотря на свой вклад в лечение сердечных заболеваний, клопидогрель не идеален для всех, кто в нем нуждается. Это может вызвать нежелательные, а иногда и серьезные или смертельные синяки и кровотечения. Кроме того, примерно у каждого третьего потребителя отсутствует ген, который позволяет его организму усваивать препарат, что делает его неэффективным в качестве средства предотвращения образования тромбов.Теперь доступны генетические тесты и тесты на функцию тромбоцитов, чтобы определить, ответит ли человек на клопидогрель. Однако многие врачи не привыкли заказывать такие анализы перед назначением лекарства.

    Но самая большая угроза для клопидогреля — это не стоимость, конкуренция с генериками, побочные эффекты или отсутствие эффективности. Самая большая угроза его роли в качестве стандарта лечения сердечного приступа и стентирования исходит от новых лекарств, таких как тикагрелор и прасугрель, которые уже позволяют клопидогрелу потратить свои деньги.Эти препараты показали, что они могут даже лучше предотвращать сердечные приступы или смерть у некоторых людей с сердечными заболеваниями. Но для того, чтобы свергнуть самый продаваемый в мире наркотик, может потребоваться время. Вполне вероятно, что клопидогрель под любым названием продолжит спасать жизни еще долгие годы.

    В качестве услуги для наших читателей Harvard Health Publishing предоставляет доступ к нашей библиотеке заархивированного контента.
    Обратите внимание на дату последнего обзора или обновления всех статей. Никакого контента на этом сайте, независимо от даты,
    никогда не следует использовать вместо прямого медицинского совета вашего врача или другого квалифицированного клинициста.

    Комментарий к этой публикации закрыт.

    Общий клопидогрель наравне с плавиксом при остром коронарном синдроме

    Новости Нефрология Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

    (HealthDay News) — Для пациентов старше 65 лет с госпитализацией с острым коронарным синдромом (ОКС) дженерик клопидогреля не уступает Плавиксу по совокупности показателей смерти и повторной госпитализации по поводу ОКС, согласно исследованию, опубликованному в Интернете в Circulation: Сердечно-сосудистые качества и исходы .

    Деннис Т. Ко, доктор медицины, из Центра медицинских наук Саннибрук в Торонто, и его коллеги провели обсервационное исследование среди населения, чтобы определить, не уступает ли клопидогрель непатентованному препарату Плавиксу среди пациентов в возрасте> 65 лет, госпитализированных с ОКС с 2009 по 2014 год комбинация смерти и рецидива ОКС через год оценивалась как первичный результат. Влияние клопидогреля на риск клинических исходов оценивалось в когорте, взвешенной по склонности, в которую вошли 24 530 пациентов с ОКС; При выписке из больницы 12 643 и 11 887 пациентам были назначены Плавикс и дженерик клопидогрела соответственно.

    Исследователи обнаружили, что первичный результат наблюдался у 17,6% пациентов, прописавших Плавикс, и 17,9% пациентов, прописавших клопидогрель через один год (отношение рисков 1,02; 95% доверительный интервал от 0,96 до 1,08; P = 0,005 для не меньшей эффективности). Показатели смертности, повторной госпитализации по всем причинам, ОКС, инсульта, транзиторной ишемической атаки или кровотечений существенно не различались между группами.


    Продолжить чтение

    «Наши результаты подтверждают, что применение дженерика клопидогреля при ОКС может привести к существенной экономии затрат на здравоохранение», — пишут авторы.

    Один автор раскрыл финансовые связи с фармацевтической и медицинской промышленностью.

    Номер ссылки

    Ко Д.Т., Крумхольц Х.М., Ту СП и др. Клинические результаты применения плавикса и дженерика клопидогрела для пациентов, госпитализированных с острым коронарным синдромом. Circ. DOI: 10.1161 / CIRCOUTCOMES.117.004194

    Темы:

    Сердечно-сосудистые заболевания

    Хотите узнать больше?

    Пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть это содержание.

    Авторизоваться
    регистр

    Открыть

    Следующее сообщение в Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ)

    Закрывать

    Закрыть дополнительную информацию о дженерике клопидогреле наравне с плавиксом при остром коронарном синдроме

    Загружается …

    Закрыть дополнительную информацию о дженерике клопидогреле наравне с плавиксом при остром коронарном синдроме

    Загрузка…

    Закрыть дополнительную информацию о дженерике клопидогреле наравне с плавиксом при остром коронарном синдроме

    Загружается …

    Закрыть дополнительную информацию о дженерике клопидогреле наравне с плавиксом при остром коронарном синдроме

    Загружается …

    Авторизуйтесь, чтобы продолжить чтение этой статьи.

    Не пропустите самые популярные сегодня материалы на сайте Renal & Urology News .Зарегистрируйтесь бесплатно и получите неограниченный доступ к:

    — Клинические новости, с персонализированными ежедневными подборками для вас
    — Примеры из практики
    — Конференция
    — Подробные характеристики
    — Монографии по лекарствам
    — И многое другое

    {{login-button}} {{register-button}}

    Хотите узнать больше?

    Пожалуйста, войдите или зарегистрируйтесь, чтобы просмотреть это содержание.

    Авторизоваться
    регистр

    Влияние плавикса по сравнению с генерическим клопидогрелем на реактивность тромбоцитов

    Влияние плавикса по сравнению с генерическим клопидогрелем на реактивность тромбоцитов — Управление по исследованиям в области здравоохранения

    HRA Health Research Authority Защита и продвижение интересов пациентов и общественности в исследованиях в области здравоохранения.

    Веб-сайт Управления медицинских исследований использует основные файлы cookie

    Этот сайт использует файлы cookie сеанса и постоянные файлы cookie для улучшения содержания и структуры сайта.

    Принимать все файлы cookie

    См. Политику в отношении файлов cookie

    Этот сайт использует файлы cookie. Продолжая просматривать сайт, вы соглашаетесь на использование файлов cookie.

    • Тип исследования

      Научное исследование

    • Полное название

      Пилотное исследование по изучению антитромбоцитарного эффекта дженерика клопидогреля по сравнению с Plavix ™ — есть ли разница в реактивности тромбоцитов у здоровых субъектов?

    • IRAS ID

      59719

    • Контактное лицо

      Николас Курзен

    • Спонсорская организация

      Больницы Саутгемптонского университета NHS Trust

    • Eudract номер

      2010-0224 Номер

      Нет данных

    • Резюме исследования

      Клопидогрель является важным антитромбоцитарным агентом (препарат, используемый для предотвращения связывания тромбоцитов и образования тромбов), который широко используется при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, а также у всех пациентов, проходящих лечение. имплантация коронарного стента для снижения риска нежелательных явлений, включая потенциально смертельный тромбоз стента (образование тромбов внутри стентов).Клопидогрель существует в различных солевых формах (конкретный солевой состав лекарства определяет его клиническую эффективность и степень, в которой он всасывается и распределяется в организме). Все предыдущие клинические исследования, которые продемонстрировали положительные эффекты клопидогреля, полностью основаны на сероводородной соли, содержащейся в фирменном продукте Плавикс. Ряд недорогих генерических версий клопидогреля недавно был представлен на фармацевтическом рынке Великобритании.Имеются очень ограниченные данные, подтверждающие использование этих альтернативных солей, и недостаточно доказательств, чтобы показать, что их биологический эффект эквивалентен плавиксу. Несмотря на это, растет давление, в основном по финансовым причинам, в пользу использования этих агентов в повседневной клинической практике, в том числе у пациентов, перенесших коронарное стентирование, потенциально подвергая их повышенному риску побочных эффектов. Наше исследование определит, есть ли разница между антиагрегантным эффектом клопидогрела и плавикса.- 15 здоровых добровольцев будут набраны из СУГТ — Они получат нагрузочную дозу 300 мг Плавикса, а затем ежедневную дозу 75 мг в течение 7 дней — После периода вымывания в течение 2 недель они получат такой же режим дозирования общих анализов крови клопидогрела для определения Реактивность тромбоцитов будет определяться: (i) непосредственно до, через 1, 2 и 6 часов после введения ударной дозы 300 мг; (ii) через 7 дней после приема суточной дозы 75 мг. Участие в исследовании закончится примерно через 4 недели.

    • Название REC

      Южный Центр — Хэмпшир Комитет по этике исследований

    • Ссылка REC

      10 / H0504 / 92

    • Дата заключения REC

      8 февраля 2011 г.

    • Заключение REC

      Дополнительная информация Положительное мнение

    Будьте в курсе последних новостей, обновлений правил и предстоящих учебных мероприятий

    Реактивность тромбоцитов с непатентованным и фирменным клопидогрелом / Исследования / Дженерики / Главная — GaBI Online

    Разжижающий кровь препарат клопидогрель является антагонистом рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) (или ингибитором P2Y12), который помогает снизить риск сердечного приступа и инсульта, уменьшая вероятность скопления тромбоцитов в крови и образования сгустков в артериях.

    В этом открытом перекрестном исследовании исследователи использовали многопластинчатый тест ADP # для измерения реактивности тромбоцитов в образцах крови пациентов с ишемической болезнью сердца, принимавших клопидогрель либо фирменного (Plavix), либо генерического (Pedovex) клопидогреля.

    В исследование были включены 89 пациентов, стабильно получающих хроническую терапию. Пациенты принимали фирменный клопидогрель (Плавикс) в течение одного месяца с последующим тестированием на АДФ, затем перешли на непатентованный клопидогрель (Педовекс) в течение одного месяца с повторным тестированием на АДФ или наоборот.Пациенты были стабильны на хронической терапии. Пациенты, у которых был стент менее одного месяца, были исключены. Врачи были не осведомлены о результатах АДФ до завершения исследования.

    Полные данные ADP были доступны для 73 пациентов. Ни у одного пациента не было случая тромбоза стента в ходе исследования, и ни у одного не было эпизода кровотечения. Оба препарата одинаково хорошо переносились. Согласованная активность тромбоцитов наблюдалась у 89% пациентов, а дискордантная — у 11%. Активность тромбоцитов была ниже у четырех пациентов при приеме фирменного клопидогреля и была ниже у четырех пациентов при приеме дженерика клопидогреля.

    Авторы пришли к выводу, что «дженерик клопидогреля (Pedovex) был подобен клопидогрелу бренда (Plavix) по своему влиянию на многопластинчатый тест ADP при хронической терапии».

    # Многопланшетный тест ADP — это набор реагентов, используемый в исследовании клопидогреля, прасугреля и других антагонистов рецепторов ADP в исследованиях агрегации тромбоцитов для оценки нормальной функции тромбоцитов.

    Конфликт интересов
    Авторы исследования [1] не представили заявления о конфликте интересов.

    Комментарий редактора
    Читатели, желающие узнать больше о дженерике клопидогреля, могут посетить сайт www.gabi-journal.net, чтобы просмотреть следующие рукописи, опубликованные в GaBI Journal :

    Какие уроки можно извлечь из запуска генерического клопидогреля?

    Дженерик клопидогрел — точка зрения медицинского агентства

    GaBI Journal проиндексирован в Embase, Scopus, Emerging Sources Citation Index и других.

    Читатели, заинтересованные в написании исследовательской или перспективной статьи в GaBI Journal — независимом рецензируемом научном журнале, — пришлите нам свои материалы здесь.

    Статьи по теме
    Дженерик клопидогреля не уступает Плавиксу при остром коронарном синдроме

    FDA одобряет генерические версии клопидогреля, разжижающего кровь,

    Ссылка
    1. AlSaif S, Bayoumi A, AlQasem M, et al. Реактивность тромбоцитов при хронической терапии брендами и дженериками клопидогрела. J Saudi Heart Assoc. 2018; 30: 356-69.

    Разрешено воспроизведение только для личного и некоммерческого использования. Любое другое воспроизведение, копирование или перепечатка всего или части любого «Содержимого» на этом веб-сайте строго запрещено без предварительного согласия издателя.Свяжитесь с издателем, чтобы получить разрешение перед распространением.

    Авторские права — Если не указано иное, все содержимое этого веб-сайта принадлежит © Pro Pharma Communications International, 2018.

Leave a Reply

Ваш адрес email не будет опубликован.

You may use these HTML tags and attributes:

<a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>