Диета обострение поджелудочной железы: Правильное питание при панкреатите: диета при обострении панкреатита поджелудочной железы

Основы диеты при панкреатите — МК

+
A
—

Если панкреатит имеет хроническое течение, тогда периоды активации процесса сменяются периодами затухания, когда изменения внутри железы минимальны

Панкреатит – это воспалительный процесс в зоне тканей поджелудочной железы, одного из важнейших органов пищеварения. При остром процессе резко нарушается состояние, пациент чувствует себя крайне плохо и воспаление грозит серьезными осложнениями, вплоть до летальных исходов. Однако, стоит помнить, что малейшие патогенные влияния способны привести к обострению процесса, что требует госпитализации и активного лечения. С целью предотвращения обострений или снижения их частоты применяется особая диета при панкреатите.   

Хронический панкреатит

Обычно хронический процесс формируется после острых воспалений, если лечение было проведено не в полном объеме, и по мере улучшения состояния пациент перестал выполнять все предписания врача. Это не самая благоприятная ситуация, так как наличие постоянного очага вяло текущего воспаления грозит и нарушением функций органа, и его дистрофическими изменениями, а также при провоцирующих факторах – снова и снова будут обострения. Кроме того, хронический панкреатит может формироваться вторично, на фоне имеющихся различных пищеварительных проблем – патологий желудка и тонкой кишки, глистных инвазий, камнеобразования в желчном пузыре. Наличие проблем с работой поджелудочной железы осложняет течение этих патологий и требует более основательного и длительного лечения. Немалую роль в терапии будут играть и диетические рекомендации, соблюдение которых может существенно помочь в снятии воспалительного процесса, нормализации обменных процессов и улучшении общего состояния.Диета при панкреатите

Естественно, что только одна диета при панкреатите не сможет полностью вылечить пациента, но она может существенно снизить риски обострения и разгрузит пищеварение, дав ему возможность работать с меньшим напряжением. Соблюдение принципов питания поможет существенно снизить частоту обострений, снижает риск осложнений и улучшает процессы переваривания пищи и усвоение питательных веществ.

Для лечения панкреатитов существует особая диета, стол №5. Ее стоит придерживаться на протяжении длительного времени, в идеале – всю жизнь при наличии хронического панкреатита, при котором функции железы полностью уже не восстанавливаются. В зависимости от того, обострение это процесса или стадия его ремиссии, имеются особенности питания. Если это острое воспаление (на фоне провоцирующих факторов), показано голодание на протяжении нескольких суток, что разгрузит железу и даст ей отдых. По мере того, как постепенно сходит отек железы, и она может хотя бы частично выполнять свои функции, расширяют диету до щелочных напитков, не раздражающих ткани железы и протертой парой и отварной пищи. Это могут быть овсяный отвар, кисель или желе, подсушенный в сухарики хлеб, пюре из картофеля на воде и без масла, протертые овощные супы и каши, галетное печенье. Что стоит исключать в обострение

При обострении панкреатита, особенно в первое время, в питании категорически запрещены острые и жирные блюда, специи, наваристые супы и бульоны, масла и избыток белка. В первые дни исключают мясо и рыбу, яйца, молочные блюда и бобовые, сыры и избыток свежих овощей и фруктов.

По мере улучшения диета при панкреатите немного расширяется за счет творога и паровых омлетов, нежирных кисломолочных продуктов, отварных и приготовленных на пару овощей, перетертых в пюре, легких супов, также протертых, фруктовых пюре и каш на воде.

По мере того, как пациент приходит в себя, из питания на последующее время исключают алкоголь и раздражающие блюда, острое и жирное, слишком кислые продукты и много специй. Основу рациона должны составлять сложные углеводы, белок и совсем немного жиров. Блюда готовят отварными, паровыми, запеченными без масла и жира.

Всё о панкреатите Вы можете прочитать на сайте MedAboutMe — https://medaboutme.ru/zdorove/spravochnik/slovar-medicinskih-terminov/pankreatit/

18+

На правах рекламы

Диета при остром панкреатите

Цель диеты при остром панкреатите — обеспечить максимальный отдых поджелудочной железы, подавление панкреатической и желудочной активности и уменьшение застоя в протоках поджелудочной железы и 12-перстной кишке.

Общая характеристика диеты при остром панкреатите.

Кулинарная обработка пищи – на пару, отваривание, исключить тушение и жарение.

Консистенция — жидкая и полужидкая, перетертая, вязкая.

Регулярность – до 6 раз в день. Не делать большие перерывы. Но и не есть чаще, чем через 3 часа. Поджелудочная железа должна успеть отдохнуть между приемами пищи.

Объем порций – небольшой, не более 200 г. В первую неделю – до 50-60 г за один прием пищи.

Температура – 45-60 градусов.

Калорийность – в первые 2 недели – 1500-1800, постепенно увеличивается до 2500-2700 кал.

Состав пищи – белков — 80 г, жиров — до 60 г, углеводов – до 200 г, ограничение соли до 8-10 г, свободной жидкости – 1,5-2 литра.

Диета в первые 2-4 дня после приступа острого панкреатита.

Лечение острого панкреатита начинается с голодания в течение нескольких дней (от 2-х до 4-х) В течение этого времени пьется минеральная вода —  Боржоми, Ессентуки №4, Ессентуки №20, Славяновская или Смирновская в количестве 1-1,5 литра. Минеральная вода должна быть без газа, комнатной температуры, она пьется небольшими глотками по 1 стакану (200 мл) 5-6 раз в день. В больнице в это время ставят капельницы с физиологическим раствором и глюкозой.

Диета в первую неделю после приступа острого панкреатита.

Через 3-4 дня диета должна постепенно расширяться. Но соль необходимо исключить в течение 2 недель. Исключение соли уменьшает отеки поджелудочной железы, снижает выработку соляной кислоты, замедляет процессы пищеварения.

Постепенно и аккуратно в рацион вводятся жидкие каши, приготовленные на воде и без соли, мед, разведенный в воде, разбавленные фруктовые соки, некрепкие морсы до 2, 5 литров в день. Калорийность уже увеличивается до 600-800 кал, жиры еще исключаются.

Диета во 2-ю неделю после приступа острого панкреатита.

Калорийность продолжает увеличиваться (до 1000 калорий), в меню появляются жиры – до 20 г.

Примерное меню для больного острым панкреатитом через неделю после заболевания.

1-завтрак.

Жидкая манная каша на воде, некрепкий чай с медом.

2-й завтрак.

Суфле из кураги, некрепкий отвар шиповника

Обед.

Овощной бульон, отварная (на пару) рыба с картофельным пюре (на воде и без масла)

Полдник.

Обезжиренный творог с протертым яблоком, отвар шиповника с медом

На ночь.

Стакан простокваши.

Диета больного острым панкреатитом через 2 недели после заболевания.

Диета расширяется, но новые продукты вводятся осторожно, начиная с небольших количсетв. Пациент должен чувствовать реакцию поджелудочной железы на каждый новый продукт и при малейшем дискомфорте исключить его.

Примерное меню для больного острым панкреатитом через 2 недели после заболевания.

Помните, что меню носит рекомендательный характер. Прислушивайтесь к реакции своего организма.

1-й завтрак

Протертая геркулесовая каша на воде, слабый чай

2-й завтрак

Нежирный творог, обезжиренный йогурт

Обед

Суп из продела, рагу из отварного мяса, кисель

Полдник

Печеное яблоко, суфле из кураги

Ужин

Котлеты рыбные паровые, морковное пюре, отвар шиповника

Перед сном

Стакан 1% кефира

После перенесенного острого панкреатита в течение года рекомендуются:

• Мясное суфле и рыбные кнели
• Протертые каши и пудинги – геркулесовые, рисовые, гречневые
• Омлет паровой белковый
• Нежирный творог, сыр, йогурты, простокваша, обезжиренный кефир
• Протертые (слизистые) супы на овощном бульоне– овсяные, рисовые, манные
• Сухари
• Муссы и желе из яблок , вишни и черной смородины.
• Отвар шиповника, морсы из клюквы и черной смородины.
• Варенье, сахар, мед.
• Из сладкого – пастила, зефир, конфеты типа «птичье молоко»

После перенесенного острого панкреатита в течение года исключаются:

Жареные блюда, жирная еде, сдоба, копчености, маринады, консервы, сало, алкоголь, крепкие мясные и рыбные бульоны.

Диета для человека, перенесшего острый панкреатит очень важна. Малейшая погрешность может привести к резкому обострению процесса и возобновлению боли. Необходимо строго придерживаться диеты в течение года.

Диета при обострении панкреатита

Диета при обострении хронического панкреатита во многом напоминает питание при остром панкреатите, так как эти состояния весьма похожи. В обоих случаях задача врача заключается в том, чтобы обеспечить поджелудочной железе покой. При помощи диеты и медикаментозного лечения необходимо добиться максимального угнетения секреции пищеварительных ферментов. Именно они провоцируют воспалительные реакции, а иногда разрушают паренхиму поджелудочной железы.

Диета в первые сутки

Первые несколько суток после начала обострения невероятно важны для пациента. Поэтому в этот период, чтобы максимально обезопасить его от возможных осложнений заболевания, человеку запрещают употреблять любую пищу. Ему промывают желудок и не дают пить ничего, кроме воды. На нулевой диете он вынужден сидеть несколько дней, пока не будет устранена причина обострения, приведшая преждевременной активации пищеварительных ферментов или нарушению их выделения из поджелудочной железы в кишечник.

Иногда голодный период затягивается до 1-2 недель, а в случае тяжелого обострения он может составлять более месяца. Но обычно при обострении панкреатита человеку запрещают употреблять пищу на протяжении 2-3 дней. Если нулевая диета длится дольше, назначают введение в вену питательных растворов. А начиная с 6-7 дня голодания, пациенту вводят жидкую пищу через зонд в кишечник.

Диета в ранний период обострения

Когда симптомы заболевания начинают затухать, диета при обострении панкреатита может быть расширена. Больному постепенно вводят в рацион некоторые продукты и напитки. Эта пища должна соответствовать следующим критериям:

1. не быть слишком горячей или слишком холодной;
2. в ней не должно содержаться ни грамма жира;
3. еда должна иметь полужидкую однородную консистенцию;
4. пища должна содержать минимум белков.

Предпочтение отдают кашам на воде, киселям, компотам. В начальный период очень важно не допустить функционального напряжения поджелудочной железы. К этому приводит потребление белков и особенно жиров. В то же время углеводы, как правило, перевариваются легко. Поэтому они должны составить основу рациона при обострении панкреатита.

Тем не менее, калорийность в первые дни заболевания должна быть минимальной. В зависимости от состояния больного и выраженности воспалительного процесса в поджелудочной железе, она может составлять 500-1000 ккал в день. Такое питание при обострении панкреатита совместно с медикаментозным лечением в большинстве случаев позволяет добиться постепенного затухания клинических проявлений заболевания.

Диета в период затухания клинических проявлений

После того, как большинство симптомов заболевания исчезают, больному разрешают еще больше расширить рацион. По-прежнему основной целью диеты остается снижение функциональной нагрузки на пораженный патологическим процессом орган. Также следует уменьшить желудочную секрецию, потому что она оказывает опосредованное влияние на секреторную активность поджелудочной железы.

Диета при обострении панкреатита базируется на следующих основных принципах:

• дробный прием пищи – до 7 раз в день;
• минимальный размер порций;
• запрещены специи, ограничена соль;
• нельзя есть слишком кислые блюда и продукты;
• стоит ограничить до минимума потребление сдобы;
• копченое, жареное, острое есть запрещено;
• нельзя употреблять алкоголь.

Можно есть каши, овощи в отварном виде, диетические сорта мяса. Разрешено картофельное пюре, но в него нельзя добавлять сливочное масло. Сырые овощи и фрукты есть можно, но без добавления жира (растительного масла, майонеза, сметаны) или соусов. Разрешена рыба, но не жирных сортов. Допускается потребление хлеба, но лучше, чтобы он был слегка подсушенным. Так он в меньшей степени стимулирует выделение желудочного сока.

Благодаря одной только диете можно добиться существенного улучшения состояния пациента. Если же дополнительно применяется грамотное медикаментозное лечение, то больной достаточно быстро пойдет на поправку. Иногда врачам приходится прибегать к хирургическим вмешательствам, если имеет место деструкция поджелудочной железы. Но в подавляющем большинстве случаев лечение обострения панкреатита заканчивается успешно, и симптомы у пациента проходят полностью под воздействием одной только консервативной терапии.

Внимание! Статьи на нашем сайте носят исключительно информационный характер. Не прибегайте к самолечению, это опасно, особенно при заболеваниях поджелудочной.
Обязательно проконсультируйтесь с врачом! Вы можете записаться онлайн на прием к врачу через наш сайт или подобрать врача в каталоге.

Как снизить риск будущих атак панкреатита — Основы здоровья от клиники Кливленда

Вы когда-нибудь испытывали сильную острую боль в животе из-за панкреатита? Или это было больше похоже на постоянный тупой дискомфорт?

Клиника Кливленда — некоммерческий академический медицинский центр. Реклама на нашем сайте помогает поддерживать нашу миссию. Мы не поддерживаем продукты или услуги, не принадлежащие Cleveland Clinic. Политика

В любом случае вам необходимо решить эту проблему, тесно сотрудничая с врачом и внося важные изменения в образ жизни.

«Раннее и агрессивное лечение панкреатита может улучшить результаты, ускорить выздоровление и ограничить осложнения», — говорит специалист по поджелудочной железе Прабхлин Чахал, доктор медицины.

Что вызывает панкреатит?

Панкреатит возникает, когда воспаляется поджелудочная железа — длинный орган, расположенный за желудком и рядом с тонкой кишкой. Поджелудочная железа помогает пищеварению и помогает регулировать уровень гормонов сахара и метаболизма.

«Панкреатит бывает двух форм: острой и хронической», — говорит д-р.Чахал. «Проблемы начинаются, когда поджелудочная железа слишком быстро высвобождает пищеварительные ферменты, и они атакуют саму поджелудочную железу вместо того, чтобы расщеплять пищу, которую вы едите».

Если у вас острый случай, симптомы могут варьироваться от легкого дискомфорта до опасных для жизни. Легкие приступы обычно длятся несколько дней.

Приступ панкреатита от умеренного до тяжелого. Может вызвать:

• Полиорганная недостаточность (почечная, легочная или сердечная).
• Кровотечение / образование тромбов в кровеносных сосудах.
• Разрушение поджелудочной железы (некроз).
• Заражение.
• Образование воспалительного скопления жидкости (псевдокисты).
• Недоедание.
• Сепсис.
• Торможение работы желудочно-кишечного тракта.

Хронический панкреатит, однако, является результатом прогрессирующего длительного воспаления. Он может развиться после острого приступа, и со временем могут появиться следующие симптомы:

• Боль в верхней части живота и вздутие живота.
• Тошнота и рвота.
• Мальабсорбционная диарея.
• Снижение веса (из-за того, что ваше тело неправильно усваивает питательные вещества).
• Диабет.
• Дефицит жирорастворимых витаминов, таких как A, D, E и K.

Как остановить будущие приступы

Возможно купирование будущих приступов панкреатита. Чтобы начать здоровый образ жизни, важно внести некоторые изменения в свое поведение и образ жизни.

«Заболевание поджелудочной железы существенно влияет на качество вашей жизни», — говорит она. «Успешное управление потребует многопрофильной помощи, включая изменение поведения и образа жизни».

Если у вас продолжаются обострения панкреатита, это может в конечном итоге привести к рубцеванию поджелудочной железы, поэтому крайне важно внести эти необходимые изменения. Сделайте все возможное, чтобы снизить эти факторы риска:

• Желчные камни . Если у вас диагностированы камни в желчном пузыре и вы перенесли приступ панкреатита, удаление желчного пузыря может помочь предотвратить проблемы в будущем.
• Пьянство .Чрезмерное употребление алкоголя вызывает до 70% случаев хронического панкреатита и почти половину случаев острого панкреатита, поэтому имеет смысл отказаться от употребления алкоголя.
• Курение . Это может ухудшить ваши результаты, ускорить прогрессирование болезни (хронического панкреатита) и повысить риск рака поджелудочной железы.
• Плохо диета . Избегайте продуктов с высоким содержанием жиров, особенно жареной пищи, которая может вызвать нагрузку на пищеварительную систему. Вместо этого сосредоточьтесь на диете с низким содержанием жиров и высоким содержанием белка, богатой витаминами и питательными веществами.Пациенты с хроническим панкреатитом часто получают пользу от включения в свой рацион масла триглицеридов со средней длиной цепи (MCT). Вы также можете рассмотреть возможность приема искусственных пищеварительных ферментов, которые помогают вашему организму расщеплять пищу и усваивать питательные вещества и витамины. Проконсультируйтесь с врачом о том, стоит ли принимать искусственные пищеварительные ферменты.

Как справиться с болью

Если панкреатит вызывает у вас легкую или умеренную боль, могут помочь безрецептурные обезболивающие, такие как ацетаминофен или ибупрофен, принимаемые в течение короткого периода времени.

«При постоянной и сильной боли рассмотрите возможность консультации с врачом по обезболиванию, который часто прописывает лекарства, называемые нейро-модуляторами боли», — говорит д-р Чахал. «Пациентам также предлагается специализированная процедура, называемая блокадой чревного сплетения, для купирования хронической боли, связанной с хроническим панкреатитом».

Если у вас случился острый приступ, не допускайте его повторения, начав с приема лекарств и изменив поведение. В некоторых случаях необходимы дополнительные эндоскопические процедуры, такие как эндоскопическое ультразвуковое исследование (ЭРХПГ) или хирургическое вмешательство.

Если у вас есть камни в поджелудочной железе, ваш врач может использовать ударные волны, чтобы разбить камни, которые создают закупорку.

«Это может помочь при боли и повторяющихся обострениях поджелудочной железы», — говорит она. «При необходимости хирурги могут удалить пораженные или воспаленные участки поджелудочной железы или всю поджелудочную железу.

В конечном итоге, лечение этого состояния часто требует как медицинских, эндоскопических, хирургических, так и личных изменений.

Сказка о слишком большом или слишком маленьком?

Саудовская Дж. Гастроэнтерол.2012 сентябрь-октябрь; 18 (5): 310–315.

Tudor Thomas

Отделение хирургии, Госпиталь Модбери, Южная Австралия, Австралия

Latifa Mah

Отделение хирургии, Госпиталь Модбери, Южная Австралия, Австралия

Савио Г. Баррето

Отделение хирургии, Госпиталь Модбери, Юг Австралия, Австралия

Отделение хирургии, Госпиталь Модбери, Южная Австралия, Австралия

Адрес для корреспонденции: Г-н Савио Г. Баррето, Отделение хирургии, Госпиталь Модбери, Южная Австралия, 5092, Австралия.Электронная почта: moc.oohay@oterrabegroeg

Получено 21 сентября 2011 г .; Принято 29 марта 2012 г.

Авторские права: © Саудовский журнал гастроэнтерологии

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями Creative Commons Attribution-Noncommercial-Share Alike 3.0 Unported, что разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе. при условии правильного цитирования оригинала.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Предпосылки / цель:

Предложена роль диеты как причины острого панкреатита (ОП).Целью настоящего обзора было определить, существуют ли достаточные доказательства связи питания или его отсутствия с патогенезом ОП.

Пациенты и методы:

Систематический поиск научной литературы проводился с использованием Embase, PubMed, MEDLINE и Кокрановского центрального реестра контролируемых исследований за 1965–2011 годы, чтобы получить доступ к исследованиям, касающимся диетических факторов и патогенеза. АП.

Результаты:

Всего было выявлено 17 исследований, описывающих диету и АР.Они включали 12 исследований на людях и 5 исследований на животных. Было обнаружено, что 8 сообщений связывают недоедание и / или возобновление питания с патогенезом ОП. В двух исследованиях было обнаружено повышенное потребление жиров и белков у пациентов с АП, связанным с алкоголем, в то время как в одном исследовании было отмечено меньшее потребление углеводов пациентами. Однако ни одно из этих различий не достигло статистической значимости. Недавнее проспективное исследование случай-контроль показало, что риск ОП у пациентов, употребляющих пропаренный рис и пресноводную рыбу, значительно выше.

Выводы:

Литературные данные не подтверждают роль диеты как однократного болюсного приема пищи как причины ОП. Продолжительное употребление диет, богатых белками и жирами, может работать синергетически с камнями в желчном пузыре / алкоголем, вызывая атаку AP, что указывает на возможную роль диеты как кофактора в развитии AP, возможно, за счет снижения порога, необходимого для этих других агентов, чтобы привести к атака АП.

Ключевые слова: Углеводы, жиры, белки

Пациенты с острым панкреатитом (ОП) часто сообщают о боли, возникающей после обильного приема пищи или после периода голодания, который часто может быть связан с перееданием с алкоголем.Это предполагает роль диеты в развитии ОП, роль, которая была исследована на животных моделях [1–3], а также на людях. [4–6] С другой стороны, недостаток питания, а также недоедание имели место. также был связан с развитием AP. [7,8] Кроме того, потребление большого количества риса [9] и даже питьевой воды [10] было постулировано, чтобы вызвать AP.

Целью настоящего исследования было определить, существуют ли в опубликованной литературе достаточные доказательства связи диеты или ее отсутствия с патогенезом ОП.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Систематический поиск научной литературы проводился с использованием Embase, PubMed, MEDLINE и Кокрановского центрального реестра контролируемых исследований за 1965-2011 годы, чтобы получить доступ ко всем публикациям, особенно рандомизированным контролируемым испытаниям ( РКИ), систематические обзоры и метаанализы, касающиеся диетических факторов и патогенеза ОП. Стратегия поиска была описана Dickersin et al . [11] с соответствующими конкретными поисковыми терминами, а именно «острый панкреатит», «белки», «жиры», «углеводы», «систематические» и «рандомизированные контролируемые испытания». ».Были рассмотрены все доступные публикации за последние 50 лет. Критерии включения: исследования, специально посвященные патогенетической роли диеты и ее компонентов в возникновении ОП.

Критерии исключения

Исследования патогенеза диеты при хроническом панкреатите Исследования, относящиеся к диетическим аспектам лечения приступа ОП.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Используя указанную выше стратегию поиска, было извлечено в общей сложности 550 публикаций, из которых 17 исследований [] были идентифицированы, описывая диету в развитии AP.В их число вошли 12 исследований на людях (случай-контроль и когортные исследования, серии случаев и отчеты о случаях) и 5 ​​исследований на животных.

Диаграмма кворума, отражающая использованную стратегию поиска

Влияние пищевых компонентов (жиры, белки и углеводы)

Исследования на животных

Экспериментальные исследования на мышах подтвердили, что диеты, богатые белками, углеводами и жирами, стимулируют трипсин, амилазу и содержание липазы в ткани поджелудочной железы, соответственно [12–15] Wilson et al . [16] обнаружили, что применение диеты с дефицитом белка приводило к снижению содержания ацинарной липазы у крыс, в то время как хроническое потребление этанола увеличивало содержание липазы, а также секреторную способность ацинусов. Таким образом, они постулировали, что если секреторная способность ферментов определяет риск ОП, то у хронических алкоголиков диета с высоким содержанием белка может потенцировать атаку ОП. Кроме того, лобулярная и ацинарная атрофия была отмечена у обезьян, получавших диету с дефицитом белка. [17]

Роль отдельных пищевых компонентов, таких как жиры, белки и углеводы, изучалась на животных моделях ОП [].[1–3,18,19]

Таблица 1

Исследования на животных, изучающие влияние пищевых компонентов на AP

Ramo et al . [3] показали, что гистологически панкреата животных, получавших этанол и углеводы, показала самая тяжелая форма АП. Это, однако, не коррелировало с наблюдаемой смертностью, отмеченной среди животных, получавших диету, богатую жирами и белками. Таким образом, мало доказательств того, что углеводы играют роль в инициировании или обострении экспериментального ОП.

Исследования на людях

Экспериментальные исследования на людях роли диеты в высвобождении ферментов поджелудочной железы показали, что в краткосрочной перспективе (<14 дней) изменение состава компонентов (жиров, белков и углеводов) в пище не вызывает основные изменения в высвобождении ферментов [20], как было ранее отмечено в исследованиях на животных или, более конкретно, на мышах. Однако Boivin и др. [21] продемонстрировали, что диеты, богатые белками и жирами, но с низким содержанием углеводов, стимулируют межпищеварительный и постпрандиальный выход трипсина и амилазы.

Три крупных исследования роли питания в AP были опубликованы до 1985 года.

В первом ретроспективном исследовании Sarles et al . [5] сравнивалось потребление пищи 22 пациентами с AP и двумя контрольными группами. , они не обнаружили значительной разницы в потреблении питательных веществ (белков / углеводов / и жиров) между АР и контрольной группами. Хотя пациенты с ОП, как правило, потребляли меньше углеводов, чем контрольная группа, разница не была статистически значимой ( P <0.067).

Sarles [4] затем провел большое международное исследование с участием пациентов с аутопсией ( n = 681), а также пациентов, которым вводили диетический опросник ( n = 205) со всех континентов. Диетическое потребление заболевших сравнивалось с национальными данными о питании. Положительная корреляция между жирами и белками и АР была обнаружена при сравнении национальных данных о питании с результатами вскрытия.

Wilson и др. [6] сравнили рацион питания пациентов-алкоголиков с АР и циррозом и обнаружили, что, хотя пациенты с АР потребляли больше жира и белка, чем пациенты с циррозом, разница не достигла статистической значимости.

Недавно проспективное исследование случай-контроль, проведенное в Гоа, Индия [22], посвященное роли диеты в развитии ОП, показало, что потребление пресноводной рыбы (OR = 3,94, CI = 1,63-9,4, P ). <0,002) и пропаренный рис (OR = 2,10, CI = 1,07-4,13, P <0,04) были значительно связаны с риском AP. Другие продукты, такие как морская рыба, говядина, баранина, курица, использование кокосового масла и пропаренный рис, не имели значительной связи ( P — незначительно) с развитием AP.

Недоедание

Недоедание было связано с развитием хронического панкреатита (ХП). [23] Основные механизмы такой ассоциации включают окислительное повреждение в системе с плохими запасами антиоксидантов и воспалительное повреждение с участием интерлейкина-1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-α. Это может привести к активации звездчатых клеток поджелудочной железы и, как следствие, к воспалению и фиброзу. [24] Экспериментально показано, что длительные периоды недоедания вызывают повреждение поджелудочной железы.Было продемонстрировано, что у обезьян Бонне, получавших диету с дефицитом белка, наблюдалась дольчатая и ацинарная атрофия. [17] Это также было отмечено в исследованиях аутопсии у истощенных детей с IBO, у которых наблюдались ацинарная атрофия и фиброз [25].

В AP, однако, влияние недоедания невелико. Сообщалось, что нервная анорексия и булимия и даже возобновление питания после периодов анорексии вызывают ОП. предоставляет обзор случаев, описанных в литературе. [7,26–32] Cox et al ., [34], однако, указали на связь между белково-калорийной недостаточностью и отклонениями в уровнях ферментов поджелудочной железы в сыворотке, которые ошибочно воспринимаются как AP.

Таблица 2

Исследования роли неполноценного питания и возобновления питания в причинно-следственной связи АР (изменено и обновлено Моррисом и др. . [7])

Возобновление кормления

Возобновление кормления после длительного периода голодания также было связано к развитию AP. На основании исследований Gryboski et al .[30] и Keane et al . [28] было высказано предположение, что возобновление питания ухудшает дилатацию желудка и двенадцатиперстную кишку, что связано с нервной анорексией, что приводит к ретроградному давлению и рефлюксу двенадцатиперстной кишки в проток поджелудочной железы, вызывая приступ AP . Хотя это единственные два исследования, конкретно посвященные возобновлению питания после анорексии, развитие боли после возобновления питания даже у пациентов с АП из-за других причин, которые голодали из-за их представления, хорошо оценивается на протяжении многих лет.[35] Сообщалось, что боль в этом случае возникает из-за повторной стимуляции панкреатической секреции пероральным болюсным кормлением, что может активировать спящие ферменты и воспалительный процесс. [36]

ОБСУЖДЕНИЕ

Таким образом, вышеупомянутые исследования показывают, что пищевые компоненты действительно влияют на выработку ферментов поджелудочной железы. У животных это может быть отмечено как острое явление. Однако у людей длительное соблюдение диеты, богатой белками и жирами, по-видимому, изменяет уровни ферментов в поджелудочной железе.Что касается диетических факторов и их связи с риском развития ОП, исследования на людях показали, что диета может играть роль. Однако нет убедительных доказательств прямой причинной роли, хотя данные подтверждают роль диеты как сопутствующего фактора по отношению к другим агентам (алкоголь, камни в желчном пузыре). Исследования на животных, безусловно, предоставляют возможные механизмы того, как это может происходить.

Роль диеты в развитии АП часто рассматривалась. Проблема с крупными исследованиями на людях [4–6], изучающими такую ​​связь, заключается в том, что они были опубликованы до 1985 года.С тех пор заболеваемость ожирением во всем мире резко возросла [37]. Кроме того, ожирение — это легкое провоспалительное состояние [38]. Ожирение способствует образованию медиаторов, потенциально участвующих в индукции системной воспалительной реакции. [39]

Hong et al . [40] недавно проанализировали взаимосвязь между высоким индексом массы тела и риском развития ОП, а также риском заболеваемости и обнаружили, что ожирение связано не только с повышенным риском развития ОП, но это также плохой прогностический фактор для AP.

Что еще удивительно, так это то, что на другом конце спектра недоедание также связано с развитием ОП [7].

Что касается исследований на людях, посвященных изучению пищевых компонентов, единственное исследование, изучающее такую ​​роль в AP, обнаружило повышенный относительный риск AP среди людей, которые ели вареный рис и пресноводную рыбу. Значение этих результатов не выяснено. Это исследование подтверждает статью Чена [9], который выдвинул гипотезу о том, что повторное употребление большого количества риса может предрасполагать к развитию АП в течение определенного периода времени.Чен [9] постулировал развитие изменений, происходящих в сфинктере Одди после многократного употребления больших болюсов риса и белков, которые попадают в двенадцатиперстную кишку и чрезмерно стимулируют сфинктер, что приводит к отеку. Эти результаты, хотя и явно противоречат результатам Sarles и др. [5], указывающих на то, что субъекты с AP склонны потреблять меньшее количество углеводов, могут обеспечить важное различие в структуре потребления риса на двух континентах.

В случае недоедания исследования на людях и животных показывают, что именно отсутствие достаточного количества пищевых компонентов вызывает изменение внешнесекреторной архитектуры поджелудочной железы, а также возможные изменения в окислительном и антиоксидантном балансе в течение определенного периода времени. . Несмотря на то, что существует временная связь между недоеданием и ОП, имеющихся данных недостаточно, чтобы предположить этиологическую роль недоедания в развитии ОП. Можно только предположить, что снижение высвобождения ферментов в течение длительных периодов недоедания может привести к потенциальному подавлению внутрижелудочных защитных механизмов, таких как ингибитор секреторного трипсина поджелудочной железы (PSTI).Это может сделать человека восприимчивым к другим потенциальным триггерам из-за снижения порога достижения «критической массы». [41] В качестве альтернативы, внезапное изменение рациона с введением пищи, богатой питательными веществами, может привести к всплеску высвобождаемых ферментов, которые потенциально могут подавить существующие защитные механизмы, что приведет к атаке AP. В случае, если связь между недоеданием и ОП действительно будет доказана на основании будущих исследований, одним из потенциальных механизмов, который может способствовать развитию ОП, будет окислительный стресс.[42,43]

Ключи к разгадке механизма развития ОП при диете с высоким содержанием белка или жира получены из исследований на животных. В исследованиях на животных добавление триглицеридов к перфузату ex vivo поджелудочной железы, полученному от крыс, у которых был индуцирован АР, приводило к увеличению уровней амилазы и липазы в стоках воротной вены. [44] Аналогичным образом изменения, соответствующие AP, были индуцированы в перфузированной поджелудочной железе собак ex vivo , когда к перфузату добавлялись триглицериды или свободные жирные кислоты.[45] Используя модель in vivo , было показано, что высокие и очень высокие уровни пищевых ненасыщенных жиров усиливают вредное воздействие потребления этанола на поджелудочную железу. [46] Zhang и др. [47] обнаружили, что хроническая диета с высоким содержанием жиров увеличивает количество свободных жирных кислот поджелудочной железы и перекисное окисление липидов, связанное с повреждениями поджелудочной железы и синтезом коллагена за счет активированных звездчатых клеток поджелудочной железы у крыс. Было последовательно показано, что диета с высоким содержанием белка и жира усиливает тяжесть экспериментально индуцированного ОП у животных.[1–3,18,19] В отличие от вышеупомянутых исследований, Sarles et al . [48] обнаружили, что введение различных диет крысам, получавшим этанол, вызывало изменения в поджелудочной железе, не отличавшиеся от тех, которые питались водой. Тем не менее, не было исследований, которые показали бы, что диета с высоким содержанием белков или жиров действительно сама по себе вызывает ОП. Хотя мы уже указывали ранее, что ожирение стало серьезной проблемой во всем мире и что люди с ожирением подвергаются повышенному риску развития ОП, на сегодняшний день нет исследований, коррелирующих с пищей, потребляемой людьми с ожирением, с высоким риском ОП. и реальный риск развития болезни.Таким образом, такое исследование могло бы показаться разумным, поскольку оно могло бы помочь в санитарном просвещении этой группы пациентов, помимо подтверждения механизмов патогенеза заболевания, которые были выяснены в некоторых исследованиях на животных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В заключение, литературные данные не подтверждают роль диеты как однократного болюсного приема пищи как причины ОП. Продолжительное употребление диет, богатых белками и жирами, может работать синергетически с камнями в желчном пузыре / алкоголем, чтобы вызвать атаку AP, что указывает на возможную роль диеты как кофактора в возникновении AP, возможно, за счет снижения порога, необходимого для этих других агентов, чтобы привести к атака АП.

Сноски

Источник поддержки: Нет

Конфликт интересов: Не объявлен.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Маки Т., Какизаки Г., Сато Т., Сайто Ю., Суда Ю. Влияние диеты на экспериментальный панкреатит у крыс. Tohoku J Exp Med. 1967; 92: 301–309. [PubMed] [Google Scholar] 2. Рамо О.Дж. Предшествующее длительное потребление этанола в сочетании с различными диетами изменяет тяжесть экспериментального острого панкреатита у крыс. Кишечник. 1987. 28: 64–9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3.Рамо О.Дж., Апая-Сарккинен М., Джаловаара П. Экспериментальный острый панкреатит у крыс, получавших различные диеты и этанол. Корреляция между гистологическими данными и летальностью. Res Exp Med (Berl) 1987; 187: 33–41. [PubMed] [Google Scholar] 4. Сарлес Х. Международный обзор питания и панкреатита. Пищеварение. 1973; 9: 389–403. [PubMed] [Google Scholar] 5. Sarles H, Sarles JC, Camatte R, Muratore R, Gaini N, Guien C и др. Наблюдения за 205 подтвержденными случаями острого панкреатита, рецидивирующего панкреатита и хронического панкреатита.Кишечник. 1965; 6: 545–59. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 6. Уилсон Дж. С., Бернштейн Л., Макдональд С., Тейт А., Макнил Д., Пирола Р. Диета и питьевые привычки в связи с развитием алкогольного панкреатита. Кишечник. 1985; 26: 882–7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7. Моррис Л.Г., Стивенсон К.Е., Херринг С., Марти Дж. Л.. Рецидивирующий острый панкреатит при анорексии и булимии. JOP. 2004; 5: 231–4. [PubMed] [Google Scholar] 8. Реддимасу С., Бэнкс, ДЕ, Иордания, Пенсильвания. Острый панкреатит у пациента с нарушением питания из-за большого депрессивного расстройства.Am J Med. 2006; 119: 179–80. [PubMed] [Google Scholar] 9. Чен MC. Панкреатит, вызванный диетой в Китае. J Clin Gastroenterol. 1986; 8: 611–2. [PubMed] [Google Scholar] 10. Гиггз Дж. А., Бурк Дж. Б., Катчински Б. Эпидемиология первичного острого панкреатита в Большом Ноттингеме: 1969–1983. Soc Sci Med. 1988. 26: 79–89. [PubMed] [Google Scholar] 12. Чоудхури П., Нисикава М., Блевинс Г.В., младший, Рейфорд П.Л. Ответ экзокринной части поджелудочной железы крыс на диеты с высоким содержанием жиров и углеводов. Proc Soc Exp Biol Med. 2000; 223: 310–5.[PubMed] [Google Scholar] 13. Ховард Ф., Юдкин Дж. Влияние диетических изменений на активность амилазы и трипсина поджелудочной железы крысы. Br J Nutr. 1963; 17: 281–94. [PubMed] [Google Scholar] 14. Джонсон А., Гурвиц Р., Кретчмер Н. Адаптация панкреатической амилазы и химотрипсиногена крыс к изменениям в диете. J Nutr. 1977; 107: 87–96. [PubMed] [Google Scholar] 15. Шик Дж., Верспол Р., Керн Х., Шееле Г. Два различных адаптивных ответа в синтезе экзокринных ферментов поджелудочной железы на обратные изменения белков и углеводов в рационе.Am J Physiol. 1984; 247: G611–6. [PubMed] [Google Scholar] 16. Уилсон Дж. С., Корстен М. А., Лео М. А., Либер К. С.. Комбинированные эффекты дефицита белка и хронического потребления этанола на поджелудочной железе крыс. Dig Dis Sci. 1988; 33: 1250–9. [PubMed] [Google Scholar] 17. Сандхьямани С., Виджаякумари А., Балараман Наир М. Модель обезьяны Бонне для изменений поджелудочной железы при индуцированном недоедании. Поджелудочная железа. 1999; 18: 84–95. [PubMed] [Google Scholar] 18. Брайан Хейг TH. Экспериментальный панкреатит усугубляется диетой с высоким содержанием жиров. Surg Gynecol Obstet.1970; 131: 914–8. [PubMed] [Google Scholar] 19. Czako L, Szabolcs A, Vajda A, Csati S, Venglovecz V, Rakonczay Z, Jr, et al. Гиперлипидемия, вызванная диетой, богатой холестерином, усугубляет некротический панкреатит у крыс. Eur J Pharmacol. 2007; 572: 74–81. [PubMed] [Google Scholar] 20. Emde C, Liehr RM, Gregor M, Pleul O, Riecken EO, Menge H. Отсутствие адаптивных изменений в секреции амилазы и липазы поджелудочной железы человека в ответ на высокоуглеводную диету с низким содержанием жиров, применяемую путем 10-дневной непрерывной интрадуоденальной инфузии.Dig Dis Sci. 1985; 30: 204–10. [PubMed] [Google Scholar] 21. Бойвин М., Ланспа С.Дж., Зинсмайстер А.Р., Го В.Л., ДиМаньо Э.П. Связаны ли диеты с разной скоростью межпищеварительной и постпрандиальной секреции ферментов поджелудочной железы? Гастроэнтерология. 1990; 99: 1763–71. [PubMed] [Google Scholar] 22. Митта Н., Баррето С.Г., Родригес Дж. Диетические факторы риска острого панкреатита: исследование случай-контроль. Хроники хирургии. 2011; 16: 186–7. [Google Scholar] 24. Wesson RN, Sparaco A, Smith MD. Хронический панкреатит у пациента с нарушением питания вследствие нервной анорексии.JOP. 2008; 9: 327–31. [PubMed] [Google Scholar] 25. Montalegre A, Sarles H, Ricosse JH, Sahel J. Поражения поджелудочной железы из-за длительного недоедания у детей Ibo: возможный переход от квашиоркора к хроническому кальцифицирующему панкреатиту. Поджелудочная железа. 1987. 2: 114–6. [PubMed] [Google Scholar] 26. Райт Дж. Г., Свионтковски М. Ф., Хекман Дж. Д.. Введение в журнал уровней доказательности. J Bone Joint Surg Am. 2003; 85-А: 1–3. [PubMed] [Google Scholar] 27. Нордгрен Л., фон Шееле С. Дисфункция печени и поджелудочной железы при нервной анорексии: отчет о двух случаях.Биол Психиатрия. 1977; 12: 681–6. [PubMed] [Google Scholar] 28. Кин Ф. Б., Феннелл Дж. С., Томкин Г. Х. Острый панкреатит, острое расширение желудка и двенадцатиперстная кишка после возобновления питания при нервной анорексии. Ir J Med Sci. 1978; 147: 191–2. [PubMed] [Google Scholar] 29. Schoettle UC. Панкреатит: осложнение, сопутствующее заболевание или причина синдрома нервной анорексии. J Am Acad Child Psychiatry. 1979; 18: 384–90. [PubMed] [Google Scholar] 30. Gryboski J, Hillemeier C, Kocoshis S, Anyan W., Seashore JS. Возобновление панкреатита у детей с недостаточным питанием.J Pediatr. 1980; 97: 441–3. [PubMed] [Google Scholar] 31. Рэмплинг Д. Острый панкреатит при нервной анорексии. Med J Aust. 1982; 2: 194–5. [PubMed] [Google Scholar] 33. Gwee K, Teh A, Huang C. Синдром острой верхней брыжеечной артерии и панкреатит при нервной анорексии. Австралийская психиатрия. 2010; 18: 523–6. [PubMed] [Google Scholar] 34. Cox KL, Cannon RA, Ament ME, Phillips HE, Schaffer CB. Биохимические и ультразвуковые аномалии поджелудочной железы при нервной анорексии. Dig Dis Sci. 1983; 28: 225–9. [PubMed] [Google Scholar] 35.Петров М.С., ван Сантвоорт Х.С., Бесселинк М.Г., Циркель Г.А., Бринк М.А., Гуззен Х.Г. Пероральное возобновление питания после начала острого панкреатита: обзор литературы. Am J Gastroenterol. 2007. 102: 2079–84. викторина 2085. [PubMed] [Google Scholar] 36. Frossard JL, Hadengue A. Острый панкреатит: новые физиопатологические концепции. Гастроэнтерол Clin Biol. 2001. 25: 164–76. [PubMed] [Google Scholar] 37. Massiera F, Barbry P, Guesnet P, Joly A, Luquet S, Moreilhon-Brest C и др. Жирной диеты западного типа достаточно, чтобы вызвать постепенное увеличение жировой массы в течение нескольких поколений.J Lipid Res. 2010. 51: 2352–61. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. Franco-Pons N, Gea-Sorli S, Closa D. Высвобождение медиаторов воспаления жировой тканью во время острого панкреатита. J Pathol. 2010; 221: 175–82. [PubMed] [Google Scholar] 40. Hong S, Qiwen B, Ying J, Wei A, Chaoyang T. Индекс массы тела и риск и прогноз острого панкреатита: метаанализ. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2011 [Epub] [PubMed] [Google Scholar] 41. Баррето С.Г., Сакконе GT. Острый панкреатит, вызванный алкоголем: концепция «критической массы».Мед-гипотезы. 2010; 75: 73–6. [PubMed] [Google Scholar] 42. Braganza JM, Scott P, Bilton D, Schofield D, Chaloner C, Shiel N, et al. Доказательства раннего окислительного стресса при остром панкреатите. Подсказки для исправления. Int J Pancreatol. 1995; 17: 69–81. [PubMed] [Google Scholar] 43. Schulz HU, Niederau C, Klonowski-Stumpe H, Halangk W, Luthen R, Lippert H. Окислительный стресс при остром панкреатите. Гепатогастроэнтерология. 1999; 46: 2736–50. [PubMed] [Google Scholar] 44. Кимура В., Мосснер Дж. Роль гипертриглицеридемии в патогенезе экспериментального острого панкреатита у крыс.Int J Pancreatol. 1996. 20: 177–84. [PubMed] [Google Scholar] 45. Сахария П., Марголис С., Зуидема Г.Д., Кэмерон Дж. Острый панкреатит с гиперлипемией: исследования с изолированной перфузией поджелудочной железы собаки. Операция. 1977; 82: 60–7. [PubMed] [Google Scholar] 46. Цукамото H, Towner SJ, Yu GS, French SW. Потенцирование вызванного этанолом повреждения поджелудочной железы диетическим жиром. Вызвание хронического панкреатита алкоголем у крыс. Am J Pathol. 1988. 131: 246–57. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 47. Чжан X, Цуй Y, Фанг Л., Ли Ф.Хронические диеты с высоким содержанием жиров вызывают оксидные повреждения и фиброгенез клеток поджелудочной железы у крыс. Поджелудочная железа. 2008; 37: e31–8. [PubMed] [Google Scholar] 48. Sarles H, Figarella C, Clemente F. Взаимодействие этанола, пищевых липидов и белков на поджелудочной железе крысы. I. Ферменты поджелудочной железы. Пищеварение. 1971; 4: 13–22. [PubMed] [Google Scholar]

Диета с высоким содержанием жиров обостряет острый панкреатит через TLR4-опосредованный некроптоз и воспаление у крыс

Диета с высоким содержанием жиров (HFD) часто увеличивает окислительный стресс и усиливает воспалительный статус в организме.Toll-подобный рецептор 4 (TLR4) широко экспрессируется в тканях поджелудочной железы и играет важную роль при панкреатите. Это исследование направлено на изучение влияния HFD на острый панкреатит (ОП) и роли TLR4-опосредованного некроптоза и воспаления в этом заболевании. Крыс соответствующего веса распределяли для 8-недельного кормления стандартной пищевой диетой (SCD) или HFD, а затем модель AP вызывали инфузией 5% таурохолата натрия в билиопанкреатический проток. Крыс умерщвляли в указанный момент времени после моделирования.Кроме того, in vivo проводили ингибирование передачи сигналов TLR4 с помощью TAK-242 у крыс HFD с помощью AP. Результаты показали, что уровни свободных жирных кислот сыворотки (FFA) у крыс HFD были выше, чем у крыс SCD. Более того, крысы HFD были более уязвимы к повреждению AP, чем крысы SCD, на что указывают более серьезные патологические повреждения и гораздо более высокие уровни малонового диальдегида поджелудочной железы (MDA) и перекисного окисления липидов (LPO), а также более низкие активности супероксиддисмутазы поджелудочной железы (SOD) и снижение содержания глутатиона. (GSH) и более интенсивная инфильтрация МПО-положительных нейтрофилов и CD68-положительных макрофагов.Кроме того, HFD заметно увеличивал экспрессию TLR4 и маркера некроптоза (RIP3) и усиливал активацию NF- κ B p65 и экспрессию TNF- α в поджелудочной железе крыс AP в указанные моменты времени. Однако ингибирование TLR4 значительно ослабляет структурное и функциональное повреждение поджелудочной железы, вызванное AP у крыс HFD, на что указывает улучшение вышеуказанных показателей. Взятые вместе, эти данные предполагают, что HFD усугубляет степень и тяжесть AP через окислительный стресс , воспалительную реакцию и некроптоз.Ингибирование передачи сигналов TLR4 с помощью TAK-242 уменьшало окислительный стресс и уменьшало воспалительную реакцию и некроптоз, оказывая защитный эффект во время AP у крыс HFD.

1. Введение

Все большее число людей привыкают к малоподвижному образу жизни и диете с высоким содержанием жиров и рафинированных углеводов и низким содержанием клетчатки, что предрасполагает граждан к развитию многих метаболических заболеваний, включая тяжелое ожирение, диабет и гиперлипидемия. Хорошо известно, что диета имеет большое значение как регулирующий фактор риска окислительного стресса в организме [1].Кроме того, диета с высоким содержанием жиров (HFD) часто приводит к пагубным последствиям для метаболизма, когда окислительный стресс увеличивается за счет продукции свободных радикалов и повышается воспалительный статус, характеризующийся более высокими уровнями провоспалительных цитокинов [2]. Острый панкреатит (ОП) — это острое воспалительное заболевание, характеризующееся самоперевариванием ткани поджелудочной железы, приводящим к локальному повреждению поджелудочной железы или системной воспалительной реакции [3]. Пациенты с острым панкреатитом (ОП) сообщают о боли в животе после употребления жирной пищи, которая часто может работать синергетически с желчными камнями или злоупотреблением алкоголем [4].Это указывает на важность стиля кормления в развитии АП. Поэтому в этом исследовании мы сосредоточили внимание на различиях воспалительного поражения органов в AP у крыс с HFD и стандартной диетой (SCD).

Толл-подобные рецепторы (TLR), большое семейство трансмембранных белков типа I, играют решающую роль в воспалительной реакции [5]. Как первый идентифицированный член семейства TLR, TLR4 распознает серию экзогенных и эндогенных лигандов, передает внеклеточный сигнал в клетку и, таким образом, опосредует воспаление [6].Кроме того, TLR4 широко экспрессируется в тканях поджелудочной железы, а дефицит TLR4 снижает некроз ацинарных клеток и снижает тяжесть ОП [7, 8]. Кроме того, TLR4 может регулировать образование хемокинов, рекрутирование нейтрофилов и повреждение тканей у мышей с тяжелым AP [9]. Важно отметить, что некроптоз, гораздо более агрессивный способ гибели клеток, чем апоптоз, включает в себя взаимодействующий с рецептором белок 1 (RIP1), RIP3 и белок, подобный домену киназы смешанного происхождения (MLKL), в качестве ключевых молекул [10]. Ранее некроптоз был описан как преобладающий способ гибели ацинарных клеток при тяжелом экспериментальном панкреатите [11].Сообщалось, что экспрессия RIP1 и RIP3 была отрицательно связана у мышей AP [12]. Более того, новые данные указывают на то, что некроптоз, индуцированный TLR4, играет важную роль в воспалительных заболеваниях [13, 14].

До сих пор было мало известно о том, участвует ли TLR4-опосредованный некроптоз в развитии AP, особенно в условиях HFD. Таким образом, настоящее исследование было разработано для изучения роли и механизма TLR4-опосредованного некроптоза и воспаления при AP, вызванном таурохолатом натрия у крыс HFD.

2. Материалы и методы

2.1. Животные

Взрослые самцы беспородных крыс SPF Sprague-Dawley массой 200-220 г были закуплены у Hunan SJA Laboratory Animal Co. (Чанша, Китай). Животных кормили стандартной пищей для грызунов и водой, контролировали при контролируемой температуре и поддерживали 12-часовой цикл свет / темнота в течение 3 дней. Исследование было одобрено Комитетом по благополучию и этике лабораторных животных больницы Жэньминь Уханьского университета (WDRM-20170505) и выполнено в соответствии с руководящими принципами ARRIVE и Руководством по уходу и использованию лабораторных животных Национального института здоровья.

2.2. Regents

Корм ​​HFD (60% ккал из жира, Research Diets D12492) был приобретен у Beijing Huafukang Bioscience Co., а стандартный рацион (SCD, 13,2% ккал из жира) предоставлен Beijing Keao Xieli Feed Co. Таурохолат натрия. (STC) был приобретен у Sigma-Aldrich (Сент-Луис, Миссури, США, каталожный номер T4009). Трансформирующий фактор роста- β -активированная киназа- (TAK-) 242 была приобретена в MedChemExpress (Шанхай, Китай, каталожный номер HY-11109).

2.3. Экспериментальная модель и группы

После 3-дневной акклиматизации крыс подобрали по основной массе тела и распределили на 8 недель с применением различных диет.После 8-недельного кормления SCD или HFD модель AP индуцировали стандартизированной ретроградной инфузией 5% раствора STC в билиопанкреатический проток крысы, как описано ранее [15]. Общий наркоз всем крысам вводили и поддерживали путем вдыхания изофлурана с кислородом во время лапаротомии.

Для определения динамических изменений воспалительного ответа и окислительного стресса между группами HFD и SCD в AP крыс умерщвляли через 3 часа, 6 часов и 12 часов после инфузии 5% STC.Во второй серии экспериментов использовали мощный ингибитор передачи сигналов TLR4, ТАК-242 in vivo . Крыс HFD случайным образом распределяли в следующие группы: группа HFD + носитель (HV), группа HFD + AP (HAP), группа HFD + AP + TAK-242 (3 мг / кг) (HAT). TAK-242 растворяли в 5% ДМСО (носитель) и вводили внутрибрюшинно за 30 минут до моделирования AP, и такой же объем носителя использовали в группах HV и HAP. Крыс снова анестезировали изофлураном и умерщвляли через 12 ч после инфузии 5% STC.Образцы крови собирали из нижней полой вены и центрифугировали для измерения содержания свободных жирных кислот в сыворотке крови (FFA). Из головки поджелудочной железы брали пробы в 4% фосфатно-буферный формальдегид для гистологического анализа или немедленно замораживали в жидком азоте для дальнейшего использования.

2.4. Обнаружение окислительного стресса и измерение FFA

Вкратце, ткани поджелудочной железы гомогенизировали в PBS, а затем центрифугировали (12000 об / мин, 4 ° C, 30 мин) для получения супернатанта. Уровень малонового диальдегида в поджелудочной железе (MDA, кат.A003-4-1), перекисное окисление липидов (LPO, каталожный номер A106-1-2), восстановленный глутатион (GSH, каталожный номер A006-2-1) и активность супероксиддисмутазы (SOD, каталожный номер A001- 3-2) анализировали с помощью наборов в соответствии с инструкциями производителя (Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute, Нанкин, Китай). Уровень FFA в сыворотке измеряли стандартными методами с помощью полностью автоматического химического анализатора (ADVIA 2400 Clinical Chemistry System, Siemens Healthcare Diagnostics Inc., Нью-Йорк, США).

2,5.Оценка травмы поджелудочной железы

Согласно нашим предыдущим методам [16], образцы ткани поджелудочной железы, фиксированные в 4% фосфатно-буферном формальдегиде, помещали в парафиновые блоки, окрашивали гематоксилином и эозином и, наконец, исследовали с помощью светового микроскопа. Гистопатологический балльный анализ поджелудочной железы проводился в зависимости от тяжести и степени отека, инфильтрации воспалительных клеток, кровоизлияния и ацинарного некроза, как описано Schmidt et al. [17]. Для каждого образца исследовали шесть случайно выбранных микроскопических полей (× 200), и степень некроза ацинарных клеток выражали как процент от общего количества ацинарных клеток.Клетки с набухшей цитоплазмой, потерей целостности плазматической мембраны и утечкой органелл в интерстиций считались некротическими.

2.6. Иммуноокрашивание поджелудочной железы

Срезы для иммуноокрашивания обрабатывали предыдущими методами [18]. После депарафинизации, гидратации, извлечения антигена и блокировки сыворотки срезы инкубировали в течение ночи при 4 ° C с первичными антителами: MPO (1: 400, Servicebio, Ухань, Китай, номер по каталогу GB11224), NF- κ B p65 (1: 200, Cell Signaling Technology, Данверс, США, кат.8242s) и CD68 (1: 200, Abcam, Кембридж, Великобритания, каталожный номер ab12512) и TNF-α (Abcam, каталожный номер ab6671). Вторичные антитела козы против HRP кролика (Maxim Biotech, Фучжоу, Китай) или вторичные антитела, конъюгированные с Alexa Fluor 488 (Abcam, номер по каталогу ab150073), добавляли к срезам при комнатной температуре. Репрезентативные изображения были получены с помощью микроскопа Olympus BX63 в световом или флуоресцентном режиме (Olympus, Токио, Япония).

2.7. Вестерн-блоттинг поджелудочной железы

Общие белки экстрагировали с использованием набора для экстракции общего белка (Beyotime Biotechnology, Шанхай, Китай), и концентрации белка определяли с использованием метода BCA с использованием бычьего сывороточного альбумина в качестве стандарта.Вкратце, 20 образцов белка размером мкл, г разделяли с помощью 10% SDS-PAGE и затем переносили на поливинилиденфторидную мембрану. Мембрану блокировали 5% обезжиренным молоком в буфере TBST (TBS, содержащим 0,1% Tween-20) при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем инкубировали со следующими антителами (разведение 1: 1000) при 4 ° C в течение ночи: TLR4 (Servicebio, Номер по каталогу GB11519), RIP3 (Abcam, номер по каталогу ab56164) и β -актин (Servicebio, номер по каталогу GB11001). После обширной промывки TBST блоты инкубировали со вторичными козьими антикроличьими антителами (LI-COR, каталожный номер.926-32211) (разведение 1: 10000) при комнатной температуре в течение 1 ч, и иммунореактивные полосы были визуализированы с использованием инфракрасного сканера LI-COR-Odyssey и аналитического программного обеспечения Odyssey 3.0 (LI-COR, Lincoln, США). Полосы белка количественно определяли денситометрией (программа Quantity One 4.5.0; Bio-Rad Laboratories).

2,8. Статистический анализ

Данные выражены как отклонение. Данные анализировали с помощью программного обеспечения GraphPad Prism версии 7 (GraphPad Software Inc., Сан-Диего, США).Статистическую значимость между двумя группами определяли с помощью непарного двустороннего критерия Стьюдента t , а для нескольких групп — с помощью одно- или двустороннего дисперсионного анализа и апостериорного критерия Бонферрони. Различия считались статистически значимыми при значении.

3. Результаты

3.1. Динамические изменения гистологического повреждения и окислительного стресса в поджелудочной железе крыс AP

Измерения повреждения поджелудочной железы в модели инфузии билиопанкреатического протока были выполнены с использованием частей головки поджелудочной железы, поскольку эта модель характеризуется изменениями, в первую очередь и наиболее воспроизводимыми, локализованными в головка поджелудочной железы [11].Репрезентативные изменения ткани поджелудочной железы показаны на рисунке 1. В группах SCD и HFD без инфузии STC наблюдались незначительные морфологические доказательства повреждения поджелудочной железы. Однако объем и размер адипоцитов в перипанкреатическом жире были больше у крыс, получавших HFD, чем у крыс, получавших SCD (Фигуры 1 (b)). У крыс AP из группы SCD в зависимости от времени наблюдались серьезный отек поджелудочной железы, массивные области ацинарного некроза, инфильтрация воспалительных клеток и внутрипанкреатическое кровоизлияние.Более того, степень и тяжесть повреждения поджелудочной железы и баллы по шкале повреждения поджелудочной железы были значительно увеличены у крыс AP из группы HFD по сравнению с таковыми у крыс AP из группы SCD в тот же момент времени (рис. г)). Степень некроза поджелудочной железы увеличивалась после инфузии STC в зависимости от времени и достигала пика через 12 часов. В каждый момент времени степень некроза в группе HFD была более серьезной, чем в группе SCD (рис. 1 (e)).

Чтобы исследовать влияние HFD на статус окислительного стресса, мы измерили сывороточный уровень FFA; панкреатический уровень МДА, ПОЛ, GSH; и активность СОД в экспериментальных группах.По сравнению с контрольными крысами из группы SCD, уровни сывороточных FFA (рисунок 1 (f)), панкреатического MDA (рисунок 1 (g)) и ПОЛ (рисунок 1 (h)) были значительно увеличены у контрольных крыс HFD. группы на исходном уровне, в то время как активность панкреатической SOD (рисунок 1 (i)) и содержание GSH (рисунок 1 (j)) были заметно снижены (). Кроме того, крысы HFD, подвергнутые AP, показали гораздо более высокие уровни сывороточных FFA, панкреатических MDA и LPO, а также более низкие активность SOD поджелудочной железы и содержание GSH, чем у крыс SCD в те же моменты времени ().Эти результаты предполагают, что крысы HFD более уязвимы к повреждению ПД.

3.2. HFD увеличивал инфильтрацию воспалительных клеток в поджелудочной железе крыс AP

Согласно измерениям с помощью иммуноокрашивания (фиг. 2), инфильтрация воспалительных клеток существенно не различалась между контрольными крысами из групп SCD и HFD (). Во время AP интенсивные MPO-положительные нейтрофилы и CD68-положительные макрофаги в поджелудочной железе крыс HFD увеличивались в зависимости от времени и были более многочисленными, чем в группе SCD в те же моменты времени ().

3.3. HFD усугубляет воспалительный ответ и некроптоз в поджелудочной железе крыс AP

Затем мы исследовали основной механизм усугубления повреждения поджелудочной железы у крыс HFD. Были выполнены иммуногистохимические и вестерн-блоттинговые эксперименты. Как показано на рисунке 3, по сравнению с AP крысами из группы SCD, экспрессия TLR4, маркера некроптоза (RIP3), экспрессия и ядерная транслокация NF- κ B p65 и экспрессия воспалительных цитокинов (TNF- α ) ) в поджелудочной железе были заметно увеличены в группе HFD с течением времени ().Однако указанные выше показатели в поджелудочной железе не продемонстрировали значимых изменений между контрольными крысами групп SCD и HFD (). Эти результаты предоставили доказательства того, что повышенная экспрессия TLR4, воспалительный ответ и уровни некроптоза могут быть ответственны за усиление поражения поджелудочной железы у AP крыс HFD.

3.4. TAK-242 ослабляет повреждение поджелудочной железы и окислительный стресс крыс с HFD с помощью AP

. Затем мы исследовали, может ли ингибирование пути передачи сигналов TLR4 с помощью TAK-242 уменьшить тяжесть AP у крыс с HFD.Как показано на рисунке 4, по сравнению с группой HAP, лечение TAK-242 значительно уменьшило степень и тяжесть повреждения поджелудочной железы у экспериментальных крыс AP (рисунок 4 (b)), а также степень некроза и баллы повреждения поджелудочной железы. (Рисунки 4 (c), 4 (d)) также были значительно уменьшены (). Кроме того, TAK-242 снижает индуцированный АР окислительный стресс, что демонстрируется снижением уровней MDA (рис. 4 (e)) и LPO (рис. 4 (f)) поджелудочной железы, а также повышением активности SOD поджелудочной железы (рис. 4 (g)). и содержание GSH (рис. 4 (h)) ().

3.5. Ингибирование TLR4 с помощью TAK-242 ослабленного воспалительного ответа и некроптоза в поджелудочной железе крыс с HFD с помощью AP

Как показано на рисунке 5, в группе HAT значительно более низкая экспрессия TLR4 и маркера некроптоза (RIP3), экспрессия и ядерная транслокация p65, экспрессия воспалительных цитокинов (TNF- α ) в поджелудочной железе была обнаружена по сравнению с таковой в группе HAP (). Кроме того, инфильтрация воспалительных клеток, состоящая из нейтрофилов и макрофагов в поджелудочной железе, была значительно снижена в группе HAT, по сравнению с группой HAP ().Эти результаты в совокупности предполагают, что ингибирование TLR4 снижает воспалительный ответ, окислительный стресс и некроптоз у AP крыс HFD.

4. Обсуждение

ОП — острое воспалительное заболевание пищеварительной системы. Хотя патогенез AP все еще остается спорным, путь окислительного стресса признан одним из классических механизмов, лежащих в основе ранней фазы AP [19]. В физиологических условиях повреждение от окислительного стресса может быть ингибировано системой антиоксидантной защиты, состоящей из неферментативных антиоксидантов для улавливания активных форм кислорода (ROS) и антиоксидазы, чтобы катализировать устранение накопления ROS [20].Окислительный стресс, вызванный дисбалансом между оксидантной и антиоксидантной системами, ускоряет воспаление, вызывая набор и активацию воспалительных клеток, что, в свою очередь, усугубляет окислительный стресс [21]. Во время AP чрезмерная продукция ROS, подавляющая способность системы антиоксидантной защиты, приводит к перекисному окислению липидов клеточной мембраны, распаду цитоскелета, генетическим изменениям и, в конечном итоге, к гибели клеток.

В этом исследовании крысы, получавшие HFD в течение 8 недель, демонстрировали повышенные уровни циркулирующих FFA и вызывали более серьезное повреждение окислительного стресса, о чем свидетельствуют повышенные уровни MDA и LPO поджелудочной железы и снижение SOD и GSH, что согласуется с более ранними исследованиями Яна. и другие.[22]. Кроме того, HFD усугублял тяжесть ОП, на что указывало патологическое повреждение поджелудочной железы, интенсивная инфильтрация иммунных клеток и выраженный некроз ацинарных клеток. Предыдущие сообщения показывают, что FFA, особенно насыщенные жирные кислоты, могут активировать TLR4-опосредованные провоспалительные сигнальные пути [23, 24]. В соответствии с повышением уровней FFA в сыворотке, во время AP также наблюдали повышенную регуляцию TLR4 в поджелудочной железе крыс HFD. В результате NF- κ B был активирован и транслоцирован в ядра, а воспалительные цитокины (TNF- α ) и RIP3 активизировались у крыс AP, что указывает на то, что некроптоз, по-видимому, активировался в воспалительном процессе AP, особенно при HFD. крысы.Накапливающиеся исследования показали, что TLR4 активирует повреждение тканей посредством RIP3-опосредованного пути [25, 26]. Кроме того, было показано, что генетический нокаут RIP3 улучшает повреждение тканей церулеин-индуцированным AP у мышей [27]. Также сообщалось, что хроническое введение HFD привело к TLR4-опосредованной активации RIP3 у мышей, а нокдаун TLR4 снизил экспрессию RIP3 и воспалительный ответ в гепатоцитах, инкубированных с пальмитатом [28]. Более того, ROS считаются движущей силой некроптоза, а RIP3-опосредованная продукция ROS положительно влияет на TNF-индуцированный некроптоз [29].Таким образом, может существовать перекрестная помеха между TLR4 и TNF- α с образованием замкнутой петли. Кроме того, сообщалось о важных открытиях, что TLR4-опосредованные сигнальные каскады при воспалительных заболеваниях, таких как активация NF- κ B и повышающая регуляция TNF- α [30]. Активация NF- κ B является критической для развития AP, а NF- κ B, вероятно, регулирует начало AP [31]. Поэтому было высказано предположение, что может существовать петля положительной обратной связи между RIP3-зависимым некроптозом и воспалительными сигналами, такими как TNF- α и NF- κ B, в результате воспалительного каскада в AP.Взятые вместе, эти результаты свидетельствуют о том, что непрерывное заражение HFD может индуцировать накопление жирных кислот, а затем стимулировать TLR4-опосредованный некроптоз и воспалительные пути, чтобы усугубить прогрессирование AP.

Чтобы подтвердить ключевую роль TLR4 в AP крыс HFD, в настоящем исследовании был использован селективный ингибитор TLR4 TAK-242. TAK-242, также известный как resatorvid, представляет собой новое низкомолекулярное соединение, которое связывается с внутриклеточным доменом TLR4 и избирательно ингибирует передачу сигнала TLR4 и его сигнальные каскады ниже по течению, и широко изучалось при множественных воспалительных заболеваниях [32].Сообщалось, что блокирование активности TLR4 с помощью TAK-242 оказывает защитное действие на ацинарные клетки поджелудочной железы мышей в модели AP in vitro [33]. Ожидается, что результаты настоящего исследования показали, что ингибирование сигнала TLR4 с помощью TAK-242 может подавлять активацию NF- κ B и снижать экспрессию RIP3 и TNF- α . Профилактическое лечение TAK-242 также ослабляло статус окислительного стресса за счет снижения панкреатических MDA и LPO и увеличения SOD и GSH.Кроме того, TAK-242 уменьшал миграцию и инфильтрацию нейтрофилов и макрофагов в тканях поджелудочной железы крыс HFD с AP. Отрадно, что ингибирование TLR4 оказывало защитный эффект во время AP у крыс HFD за счет уменьшения экспрессии ключевого маркера некроптоза, уменьшения воспалительной реакции и, следовательно, облегчения повреждения поджелудочной железы.

5. Выводы

В совокупности настоящее исследование продемонстрировало, что HFD может значительно усугубить окислительный стресс поджелудочной железы и воспалительную реакцию и привести к более заметному некроптозу во время AP.В соответствии с другими данными, TLR4 играет важную роль в развитии воспалительного ответа и окислительного стресса, вызванного FFA, обеспечивая дополнительные доказательства основного механизма процесса AP. Ингибирование передачи сигналов TLR4 с помощью TAK-242 может снизить окислительный стресс и уменьшить воспалительную реакцию и некроптоз, оказывая защитный эффект во время AP у крыс HFD. Результаты исследования могут обеспечить хорошую связь между диетой с высоким содержанием жиров и TLR4-опосредованным некроптозом для патофизиологии острого панкреатита.

Доступность данных

Данные, использованные для подтверждения результатов этого исследования, включены в статью.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов

Ю-пу Хун и Цзя Ю внесли равный вклад в это исследование и были соавторами.

Благодарности

Эта работа была поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (номера грантов 81870442, 81700567, 81500488 и 81300356).

Хронический панкреатит — расстройства пищеварения

Обезболивание — самая сложная часть лечения хронического панкреатита, и лечение направлено на уменьшение боли и замедление прогрессирования заболевания. Четырех- или пятиразовое питание, состоящее из пищи с низким содержанием жира, может снизить секрецию ферментов поджелудочной железы и уменьшить боль.

Иногда для облегчения боли необходимы опиоидные анальгетики. Слишком часто обезболивающие не снимают боль, требуя повышенного количества опиоидов, что может подвергнуть человека риску зависимости.Врачи могут порекомендовать дополнительные обезболивающие, такие как трициклические антидепрессанты, габапентин, прегабалин и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), и прописать их отдельно или в комбинации с опиоидами для купирования хронической боли, но результаты различаются. Медикаментозное лечение боли при хроническом панкреатите часто бывает неудовлетворительным.

Врачи могут назначать кортикостероиды для лечения аутоиммунного панкреатита.

Иногда врачи могут использовать эндоскоп (гибкий зонд) для лечения.Эндоскопическое лечение с помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) может использоваться для дренирования протока, заблокированного рубцами (стриктурами), камнями или и тем, и другим. Эта процедура может облегчить боль.

Литотрипсия (процедура, которая включает использование ударных волн для дробления камней) может использоваться для лечения больших или застрявших в протоке поджелудочной железы камней.

Хирургическое лечение может быть вариантом, если протоки поджелудочной железы расширены или если в одной области поджелудочной железы имеется воспалительное образование.Например, при расширении протока поджелудочной железы создание обходного пути от поджелудочной железы к тонкой кишке облегчает боль примерно у 70-80% людей. Если проток не расширен, возможно, придется удалить часть поджелудочной железы. Удаление части поджелудочной железы означает, что также удаляются клетки, вырабатывающие инсулин, и может развиться диабет. Врачи назначают хирургическое лечение людям, которые перестали употреблять алкоголь и могут справиться с любым развивающимся диабетом.

Иногда псевдокиста поджелудочной железы может вызывать боль, поскольку она расширяется и, возможно, ее необходимо дренировать (декомпрессировать) эндоскопически или через покрывающую кожу.

Что это такое, что это вызывает и что вы можете сделать

Когда мы росли, наши родители заставляли некоторые вещи казаться такими ужасными и пугающими, чтобы внушить нам страх, просто чтобы помешать нам делать определенные вещи. Ну, когда я учился в ветеринарной школе, наши инструкторы внушали обоснованный и значительный страх перед поджелудочной железой. Не злите поджелудочную железу вашей собаки, потому что она не прощает!

Что такое поджелудочная железа и что она делает для наших домашних животных? Это V-образная железа, расположенная в верхней части живота вашей собаки.Его основная цель — выделять пищеварительные ферменты и другие вещества, которые способствуют усвоению питательных веществ и некоторых витаминов и минералов из корма вашего питомца. Поскольку у поджелудочной железы такая важная работа, она очень сердится, когда ее нормальные функции нарушаются.

А что происходит, когда мы разозлим поджелудочную железу? Панкреатит. Есть два типа панкреатита — острый и хронический.

Что такое панкреатит?

• Острый панкреатит возникает внезапно с незначительными постоянными изменениями поджелудочной железы или без них.
• Хронический панкреатит — это продолжающееся воспаление, которое часто приводит к необратимым или постоянным изменениям поджелудочной железы.

Обычно при остром или хроническом панкреатите воспаление вызывает активацию ферментов в самой поджелудочной железе. Это приводит к прогрессирующему разрушению ткани поджелудочной железы ее собственными ферментами — короче говоря, думайте о ней как о поедании самой себя!

Возможные причины панкреатита у собак

Как правило, у собак со спонтанным панкреатитом причина неизвестна.И симптомы настолько разнообразны, что владелец может пропустить легкий приступ панкреатита, но ущерб уже начался. У собак, страдающих острым панкреатитом, это может повториться снова, что в конечном итоге приведет к хроническому заболеванию.

Ниже приводится список лишь некоторых потенциальных факторов, которые считаются возможными причинами панкреатита:

• Неосмотрительность в питании: Если собака ест пищу, которую обычно не ест, и / или эта пища с высоким содержанием жира.

Даже если животное регулярно получало столовую или жирную пищу, в любой момент может произойти неблагоприятная реакция на корм. У меня было много пациентов, у которых в течение длительного периода времени были остатки стола, и они были в порядке. Но однажды их поджелудочная железа решила, что с нее хватит.

• Ожирение: Собаки с ожирением имеют больше жира в крови по сравнению с более худыми собаками. Кроме того, острый панкреатит вызывает неконтролируемое расщепление висцерального жира, который богат ненасыщенными триглицеридами, высвобождая несвязанные жирные кислоты, которые, в свою очередь, вызывают некроз и обострение панкреатита.
• Большое количество жира в крови: Это состояние, которое у некоторых пород собак встречается чаще, чем у других, например, у миниатюрных шнауцеров. Диета с высоким содержанием жиров может привести к высокому уровню жира в крови.
• Тупая травма живота: Травмы живота, например, столкновение с автомобилем, столкновение с другим домашним животным и т. Д.
• Определенные лекарства или токсины: Любые лекарства или токсины, которые могут вызвать воспаление поджелудочной железы, могут вызвать проблему.Некоторые возможные примеры включают некоторые химиотерапевтические препараты, некоторые виды терапии кортикостероидами или определенные антибиотики. Ваш ветеринар определит, как лучше всего лечить вашего питомца, и проинформирует вас о любых рисках. Существуют бытовые и экологические токсины, такие как цинк и органофосфаты, которые также связаны с панкреатитом.
• Наличие других заболеваний: Сахарный диабет, хроническая болезнь почек
• Инфекционные агенты: Парвовирус, Babesia canis, движение кишечных бактерий вверх, аберрантное движение кишечных паразитов
• Проблемы с почками и печенью
• Болезнь Кушинга

В каком возрасте у собаки больше шансов заболеть панкреатитом?

На самом деле заболеть может любая собака в любом возрасте.Но острый панкреатит чаще всего встречается у собак среднего и старшего возраста (старше 7 лет).

Некоторые породы собак более подвержены панкреатиту?

Любая порода собак может заболеть панкреатитом, но у миниатюрных шнауцеров, миниатюрных пуделей и кокер-спаниелей чаще встречается. Почему? Одна из причин заключается в том, что у этих пород собак, как правило, высокий уровень триглицеридов в крови (высокий уровень жира в крови).

Признаки того, что у вашей собаки может быть панкреатит

Теперь, когда вы знаете, что такое панкреатит и как он возникает, давайте посмотрим, каковы признаки или симптомы панкреатита, чтобы вы знали, когда вам нужно показать вашу собаку ветеринару.Клинические признаки панкреатита — те, которые вы видите — могут быть расплывчатыми или нечеткими и не относиться только к панкреатиту. Кроме того, иногда эти симптомы вызывают вторичные осложнения панкреатита. Вот почему важно не откладывать обращение к ветеринару, если вы заметили какой-либо из этих симптомов.

Симптомы панкреатита у собак

Общие клинические признаки панкреатита у собак затрагивают желудочно-кишечный тракт.

• Рвота: это наиболее постоянный признак, но может отсутствовать
• Не ест
• Действующий депрессивный
• Болезненность в области живота: ваша собака, скорее всего, будет беспокоиться, тяжело дышать, дрожать или выглядеть «сгорбленной».«Вот пример того, как может выглядеть« сгорбившись »:
• Диарея
• лихорадка
• Слабость или в тяжелых случаях коллапс

Симптомы панкреатита обычно расплывчаты и неспецифичны. Часто при постановке диагноза ветеринаром обнаруживаются другие заболевания. Диагноз часто ставится на основе комбинированных результатов осмотра, анализа крови и УЗИ брюшной полости вашей собаки.

Лечение панкреатита у собак

Специфического или стандартного ветеринарного протокола лечения панкреатита у собак не существует.Как правило, это включает поддерживающую терапию с внутривенным введением жидкостей и лекарств для лечения побочных эффектов: рвоты, боли в животе, диареи, лихорадки и т. Д. Если одновременно с панкреатитом диагностируется другое заболевание или состояние, принимаются меры для устранения и этого . Даже при агрессивном лечении прогноз остается сомнительным.

К сожалению, есть осложнения, связанные с панкреатитом, в том числе:

• Отек легких: жидкость в легких
• Сердечные аритмии: нерегулярное сердцебиение
• Перитонит: воспаление слизистой оболочки брюшной полости и полости таза, которое может привести к летальному исходу
• DIC (Распространенное внутрисосудистое свертывание): ненормальное функционирование естественных механизмов свертывания крови и растворения сгустков в организме, что может быть опасным для жизни
• Отсутствие реакции на лечение
• Вторичные проблемы могут включать диабет и внешнесекреторную недостаточность поджелудочной железы

Если у вашего питомца был или есть подозрение на панкреатит, перейдите на диету с низким содержанием жиров и уменьшите массу тела, если у него избыточный вес.Не давайте слишком много лакомств, особенно лакомств, содержащих жиры. Абсолютно избегайте ЛЮБОЙ жирной пищи для человека, такой как мясо, сыры и т. Д.

Если у вашего питомца панкреатит, у него больше шансов заболеть снова. И каждый раз, когда у вашего питомца панкреатит, его способность выздоравливать каждый раз уменьшается. Профилактические меры и соблюдение плана лечения вашего ветеринара имеют решающее значение для их здоровья. Панкреатит может быть смертельным.

Как предотвратить панкреатит у собак

Хотя невозможно предотвратить все причины панкреатита, предотвратить некоторые из них очень легко.

Строго следите за диетой вашей собаки и контролируйте ее

Первым значительным преимуществом этого метода является предотвращение ожирения — всегда отмеряйте еду и угощения вашей собаки на день. Убедитесь, что диета вашей собаки соответствует ее образу жизни и этапу жизни, например, кормление смесью для пожилых людей по сравнению с смесью для взрослых. Ваш ветеринар может помочь порекомендовать лучшую диету для вашей собаки, так как он знает вашу собаку и ее историю здоровья.

Не придерживайтесь диеты с высоким содержанием жиров и не добавляйте жир в рацион.Избегайте употребления пищи человеком. В то время как некоторые продукты, такие как морковь и стручковая фасоль, считаются безопасными для собак, другие, такие как виноград и изюм, токсичны. Виноград и изюм могут вызвать повреждение почек, а повреждение почек является фактором риска панкреатита.

Помимо потенциально высокого содержания жира, пища для человека может быть с высоким содержанием соли или содержать ингредиенты, токсичные для вашего питомца. Например, многие приправы, добавляемые к мясу, содержат лук или чеснок, которые токсичны для животных. Помните — токсины входят в список факторов риска.Некоторые пищевые продукты, такие как арахисовое масло или «кето-дружественные» ингредиенты, могут содержать ксилит, который чрезвычайно токсичен для собак. Всегда уточняйте у ветеринара, безопасен ли конкретный корм для вашей собаки.

Кето-диеты и собаки

Помните, собаки — не люди. Просто потому, что люди могут хорошо себя чувствовать на кето-диете и «хороших жировых бомбах», таких как кокосовое масло, масло MCT и масло травяного откорма, которые могут быть полезны для людей, эта ситуация не относится к собакам.Хотя ваша собака может употреблять относительно небольшое количество кокосового масла, чтобы получить преимущества MCT (триглицериды со средней длиной цепи), это не рекомендуется. Причина этого двоякая:

• Вы можете случайно дать им слишком много, что может ухудшить работу поджелудочной железы.
• Кокосовое масло содержит триглицериды с длинной цепью, и количество MCT сильно варьируется от бренда к бренду.

MCT, содержащиеся в диетах для собак, таких как формула Purina’s Brain Health (ранее Bright Mind), усилены растительными маслами и разработаны, чтобы предоставить вашему питомцу все преимущества MCT без каких-либо опасностей.

Небольшое количество масел холодного отжима первого отжима, таких как оливковое масло, масло авокадо, кокосовое масло и льняное масло, безопасно. Даже небольшое количество арахисового масла без ксилита периодически может быть нормальным. Но НЕ давайте эти продукты породам, предрасположенным к высокому уровню жира в крови, таким как шнауцеры или пудели, или собакам с панкреатитом в анамнезе.

Даже если вы периодически или даже регулярно давали человеческую пищу и ваша собака выглядела в порядке, панкреатит может возникнуть в любой момент.

Если у вашего питомца в анамнезе панкреатит, обязательно сообщите об этом своему ветеринару, так как от этого может зависеть, какие лекарства или методы лечения он пропишет при любых будущих проблемах со здоровьем.

Не могу не подчеркнуть, что панкреатит — очень серьезное заболевание с риском серьезных осложнений. Для достижения наилучшего результата необходимо быстрое и агрессивное лечение. Предотвращение ожирения на протяжении всей жизни вашей собаки и отказ от несоответствующей пищи для человека (особенно жирной пищи) может быть ключевым фактором в предотвращении этого заболевания.Вы никогда не знаете, когда ваша собака страдала этим заболеванием в молчании, поэтому всегда принимайте меры, чтобы избежать факторов, которые могут вызвать гнев ее поджелудочной железы.

CPE Monthly: Chronic Pancreatitis — Today’s Dietitian Magazine

Февраль 2016 Выпуск

CPE Monthly: Хронический панкреатит — узнайте о патофизиологии, симптомах, причинах и вариантах лечения, а также о MNT для оптимизации статуса питания пациентов
Меган Баумлер, доктор философии, RD
Сегодняшний диетолог
Т.18 № 2 стр. 44

Предлагаемые коды обучения CDR: 3005, 3020, 5000, 5220
Предлагаемые показатели эффективности CDR: 8.1.5, 10.2.5, 10.2.5, 10.2.9
Уровень CPE: 3

Пройдите этот курс и заработайте 2 CEU в нашей Учебной библиотеке непрерывного образования

Мужчина 45 лет поступил в отделение неотложной помощи с жалобами на сильную боль в животе. Это его четвертая госпитализация в отделение неотложной помощи за восемь месяцев из-за болей в животе.По результатам предыдущих госпитализаций был поставлен диагноз панкреатит, который разрешился самопроизвольно. В результате этого визита снова ставят диагноз панкреатит, и его помещают в больницу. После компьютерной томографии лечащий врач объясняет пациенту, что он видит морфологические изменения в поджелудочной железе, которые указывают на фиброз. Врач диагностирует у мужчины хронический панкреатит и назначает консультацию по питанию.

Панкреатит — наиболее распространенное заболевание, поражающее поджелудочную железу и характеризующееся воспалением органа.Панкреатит может быть острым, большинство случаев которого проходит без последствий, хотя небольшой процент случаев острого панкреатита заканчивается смертью. Хронический панкреатит, для сравнения, представляет собой продолжающееся воспаление, приводящее к повторяющимся повреждениям тканей и морфологическим изменениям, которые необратимо нарушают нормальную функцию поджелудочной железы.1

Заболеваемость хроническим панкреатитом оценивается у четырех человек на каждые 100 000 жителей США2. В 2009 году хронический панкреатит стал причиной 19 724 госпитализаций, а расходы на здравоохранение составили 172 миллиона долларов.3 Хронический панкреатит критически влияет на состояние питания из-за центральной роли поджелудочной железы в пищеварении и гомеостазе глюкозы.

Поджелудочная железа — это орган, выполняющий как эндокринную (секреция в кровоток), так и экзокринную (секреция в протоки) функции. Хотя островки Лангерганса, часть железы, содержащая альфа- и бета-клетки, выделяющие гормоны в кровоток, составляют от 1% до 2% органа, эндокринные функции поджелудочной железы могут быть лучше известны из-за их взаимосвязи. диабету.4 Альфа- и бета-клетки регулируют сывороточный инсулин, секретируя глюкагон и инсулин соответственно. Остальные 98% ткани поджелудочной железы содержат клетки, которые участвуют в синтезе и секреции пищеварительных ферментов, способствующих пищеварению и всасыванию пищи. Поджелудочная железа имеет самый высокий уровень синтеза белка по сравнению с любым другим органом или тканью в организме. Пищеварительные ферменты синтезируются в ацинарных клетках в неактивной форме и секретируются в желчные протоки при потреблении еды. Из желчного протока ферменты выводятся в проксимальный отдел двенадцатиперстной кишки и быстро активируются ферментом, присутствующим на микроворсинках клеток, выстилающих тонкий кишечник, известным как энтеропептидаза, для облегчения переваривания пищи, так что углеводы, аминокислоты и липиды могут всасываться.Если ферменты аномально активируются в органе, ферменты переваривают ткань поджелудочной железы, что называется самовоспламенением, и вызывает воспаление.6

Обычно поджелудочная железа защищена от самопереваривания, но определенные ситуации, такие как непроходимость желчных протоков, алкоголизм, врожденные аномалии и специфические генетические мутации, повышают риск ранней активации зимогенов (неактивных пищеварительных ферментов) до их секреции в желчный проток. Воспаление поджелудочной железы или панкреатит нарушает экзокринную, а со временем и эндокринную функции поджелудочной железы, что в конечном итоге приводит к недоеданию из-за недостаточного количества пищеварительных ферментов и диабету.7 К сожалению, нет никакого вмешательства или лечения панкреатита, кроме фармакологического лечения для контроля боли и лечения последующих осложнений, таких как ферментная недостаточность, недоедание и диабет. Кроме того, пациентам с хроническим панкреатитом обычно требуется заместительная терапия ферментами поджелудочной железы (PERT) при недостаточности пищеварительных ферментов и вмешательство при диабете. патофизиология заболевания и действующие рекомендации по МНТ.

Этот курс непрерывного образования рассматривает патофизиологию, симптомы, причины и методы лечения хронического панкреатита. Кроме того, он исследует MNT, используемый для оптимизации статуса питания у пациентов, страдающих хроническим панкреатитом.

Внутренняя защита от панкреатита
Поджелудочная железа, которая находится под желудком и рядом с двенадцатиперстной кишкой, состоит из клеток разных типов, которые равномерно распределены между головкой и хвостом органа.Альфа- и бета-островковые клетки выполняют эндокринную функцию, синтезируя метаболические гормоны глюкагон и инсулин, соответственно, которые выбрасываются в кровоток для поддержания гомеостаза сывороточной глюкозы. Ацинарные клетки собираются, как виноград, вокруг протоков, которые в конечном итоге соединяются, образуя желчный проток. Ацинарные клетки синтезируют и секретируют неактивные пищеварительные ферменты, такие как липаза, амилаза и трипсиноген, вместе с водой и бикарбонатом.9

Когда пищевые углеводы, липиды и белки попадают в тонкий кишечник, нервные и эндокринные клетки, выстилающие двенадцатиперстную кишку, стимулируются к секреции холецистокинина и ацетилхолина в кровоток, которые стимулируют ацинарные клетки поджелудочной железы.При стимуляции ацинарные клетки секретируют неактивные пищеварительные ферменты в протоки, которые в конечном итоге попадают в двенадцатиперстную кишку через желчный проток. Попадая в двенадцатиперстную кишку, неактивный трипсиноген активируется энтеропептидазой, ферментом щеточной каймы двенадцатиперстной кишки. Трипсин, активный протеолитический (переваривающий белок) фермент, активирует другие ферменты, включая липазу, амилазу и карбоксипептидазу. После активации ферменты гидролизуют пищевые углеводы, пептиды и липиды до глюкозы, аминокислот и жирных кислот, соответственно, которые абсорбируются в один слой эпителиальных клеток, отделяющих просвет желудочно-кишечного тракта от кровотока.Эти питательные вещества мигрируют через клетки и попадают в кровоток, откуда организм может использовать их по мере необходимости.

В нормальных физиологических условиях поджелудочная железа защищена от самопереваривания или самопереваривания органа активными пищеварительными ферментами с помощью трех механизмов. Во-первых, ферменты синтезируются в неактивной форме, поэтому они не могут переваривать сам орган. Во-вторых, неактивные ферменты или зимогены содержатся в отдельном клеточном компартменте внутри ацинарных клеток, называемом гранулами зимогена.Это предотвращает воздействие зимогенов на гидролазы или другие ферменты, которые могут активировать зимогены. Наконец, защитная молекула, называемая ингибитором трипсина, которая присутствует в ацинарных клетках, инактивирует небольшие количества активного трипсина, прежде чем он вызовет какое-либо повреждение.10 Обычно небольшое количество трипсиногена активируется в трипсин в ацинарных клетках. Ингибитор трипсина способен предотвращать самопереваривание, пока активный трипсин находится на нормальном низком уровне.В условиях панкреатита большее количество аберрантно активированного трипсина оказывается слишком большим для ингибитора трипсина.4

Патофизиология и этиология
Панкреатит вызывается преждевременной активацией трипсина в самой поджелудочной железе, что приводит к самоперевариванию. Самостоятельное пищеварение поджелудочной железы приводит к сильной боли в животе и, со временем, к хроническому воспалению, которое вызывает необратимые морфологические изменения и фиброз.4 Воспалительная реакция вызывает замену ацинарных и островковых клеток нефункциональными фиброзными клетками, что приводит к снижению функции поджелудочной железы.Помимо фиброза, к другим морфологическим изменениям относятся кальцификаты, которые также могут развиваться внутри органа.4 К счастью, поджелудочная железа является очень резервным органом, а это означает, что почти 90% функций может быть потеряно до того, как появятся какие-либо клинические проявления.1

Хотя этиология панкреатита влияет на скорость прогрессирования заболевания, у пациентов с хроническим панкреатитом, вызванным алкоголизмом, в среднем развивается экзокринная недостаточность примерно через пять лет после постановки диагноза.11 Прогрессирующий характер хронического панкреатита в конечном итоге приводит к неспособности производить достаточное количество пищеварительных ферментов адекватно переваривать обычно потребляемое количество пищи.Эндокринная поджелудочная железа также поражена, и у большинства людей с хроническим панкреатитом развивается панкреатогенный диабет из-за потери островковых клеток.12 Диабет классифицируется как панкреатогенный, если он вызван заболеванием поджелудочной железы, а не аутоиммунным заболеванием, как в случае типа 1. , или нарушение обмена веществ, как в случае типа 2.12 Большинство случаев панкреатогенного диабета вызвано хроническим панкреатитом.12

При хроническом панкреатите трипсин может аберрантно и непрерывно активироваться в органе рядом нарушителей, которые делятся на четыре категории: токсичные метаболиты, генетические мутации, аутоиммунное заболевание и длительная непроходимость.Также существует значительное количество необъяснимых случаев хронического панкреатита, этиология которого классифицируется как идиопатическая.

Наиболее частой причиной постоянного хронического воспаления поджелудочной железы в США является алкоголизм.13 Алкогольный хронический панкреатит чаще встречается у мужчин, и типичный возраст, в котором ставится диагноз, составляет от 40 до 50 лет. Механизмы, лежащие в основе взаимосвязи между алкоголизмом и панкреатитом, неясны, но было показано, что хроническое воздействие на поджелудочную железу токсичных побочных продуктов метаболизма алкоголя увеличивает окислительный стресс, что приводит к некрозу (гибели тканей) и продукции цитокинов.13 Цитокины вызывают активацию звездчатых клеток и образование фиброзной ткани, которая со временем заменяет ацинарные и островковые клетки.14 Одно исследование показало, что 80 г алкоголя, или примерно восемь стандартных алкогольных напитков в день в течение шести-12 лет, являются необходимо, чтобы вызвать панкреатит.15 В то время как большинство людей с хроническим панкреатитом борются с алкоголизмом, менее 10% людей с алкоголизмом заболевают панкреатитом, что указывает на то, что есть дополнительный фактор или факторы, работающие в сочетании с алкоголизмом, которые должны присутствовать, чтобы вызвать заболевание .12,15 Воспаление, вызванное воздействием алкоголя, может повысить чувствительность поджелудочной железы к другим триггерам, таким как плохое питание, потребление никотина и генетическая предрасположенность. Тем не менее полное воздержание от алкоголя имеет первостепенное значение для замедления прогрессирования алкогольного панкреатита16

Другие этиологические факторы в категории токсичных метаболитов включают курение сигарет и диету. В прошлые десятилетия была известна связь между курением сигарет и риском хронического панкреатита, но только недавно эта связь была доказана как причинная.Североамериканское исследование панкреатита, многоцентровое исследование в Соединенных Штатах, в которое вошли 540 пациентов с хроническим панкреатитом, определило курение как независимый фактор риска панкреатита, поскольку те, кто курил дольше и больше, подвергались большему риску панкреатита, когда все другие переменные были 17 В другом исследовании у курильщиков с хроническим панкреатитом было больше кальцификаций поджелудочной железы и диагнозов диабета, чем у некурящих, независимо от употребления алкоголя.18 Одно исследование после контроля потребления алкоголя показало, что у курильщиков вдвое выше риск хронического панкреатита чем некурящие.19

Диетический жир и белок являются макроэлементами, которые стимулируют секрецию поджелудочной железы, но неясно, является ли сама диета независимым фактором риска хронического панкреатита. В одном из немногих исследований, в которых диета рассматривалась как возможный фактор риска хронического панкреатита, исследователи провели кросс-секционное тематическое исследование, чтобы изучить взаимосвязь между потреблением жира и возрастом диагноза хронического панкреатита и развитием осложнений20. в исследовании 24 человека придерживались диеты с высоким содержанием жиров, у них был значительно более молодой средний возраст постановки диагноза (37 лет по сравнению с 46 годами) и у них была более высокая вероятность постоянной боли в животе по сравнению с теми, кто придерживался диеты с низким содержанием жиров.Прежде чем исследователи смогут сделать какие-либо выводы, необходимы дополнительные исследования диеты как независимого фактора риска хронического панкреатита.

За последние пару десятилетий было признано, что несколько наследственных факторов предрасполагают к риску хронического панкреатита. У людей с генетическими мутациями, вызывающими панкреатит, заболевание обычно возникает рано, в возрасте до 10 лет, в отличие от более позднего начала, типичного для хронического панкреатита, связанного с алкоголизмом.21 Большинство пациентов с наследственным хроническим панкреатитом имеют мутацию в ген трипсиногена.22 Несколько мутаций в этом гене, который кодирует пищеварительный фермент трипсин, связаны с риском хронического панкреатита. Наиболее распространенная мутация в этом гене, вызывающая хронический панкреатит, затрагивает участок фермента, где он расщепляется и становится инактивированным. Этот сайт важен для инактивации, если трипсин аберрантно активируется в поджелудочной железе. Мутация не позволяет инактивировать фермент, который предрасполагает носителя к панкреатиту.

Любая мутация в гене ингибитора секреторного трипсина поджелудочной железы, PSTI, может быть наследственной причиной хронического панкреатита.22 PSTI подавляет трипсин, который активируется в поджелудочной железе в качестве защитного механизма против панкреатита. Когда этот защитный механизм не работает, даже небольшое количество активированного трипсина в поджелудочной железе может привести к панкреатиту, поскольку активация трипсина является самовоспроизводящейся. Некоторые мутации в гене трансмембранного регулятора проводимости муковисцидоза (CFTR) были связаны с хроническим панкреатитом даже при отсутствии диагноза муковисцидоза. Ген CFTR кодирует хлоридный канал, присутствующий в клетках поджелудочной железы и легких.Нарушение нормальной секреции хлоридов из-за мутаций в гене CFTR вызывает густые вязкие выделения, которые могут вызвать панкреатит из-за блокировки. У людей с муковисцидозом развивается недостаточность поджелудочной железы.

Аутоиммунный панкреатит (AIP) — это редкая и недавно выявленная, но все более широко признанная причина хронического панкреатита с ранним началом, хотя патология неясна. 23 Существует два типа AIP, которые трудно отличить диагностически от карциномы поджелудочной железы.Что отличает AIP от карциномы поджелудочной железы, так это повышенный уровень сывороточного иммуноглобулина G (IgG) и / или IgG4; наличие аутоантител; визуализация, которая выявляет фиброз; и увеличение и / или сужение протока.23 В остальном клиническая картина аналогична. Поэтому методы исследования сыворотки и визуализации имеют решающее значение для предотвращения ненужной резекции поджелудочной железы из-за неправильного диагноза рака поджелудочной железы, поскольку AIP можно лечить стероидами. 23 AIP — это единственный известный тип панкреатита, который имеет успешный протокол нехирургического лечения.24 Изучаются процессы, лежащие в основе заболевания, вызванные AIP, а также рекомендации по диагностике и лечению.

Pancreas divisum (PD) — это врожденная аномалия, которая может вызывать хронический панкреатит из-за нарушения нормального оттока секрета. Обструктивный панкреатит возникает, когда секреты поджелудочной железы не могут быть выведены в двенадцатиперстную кишку. В этой среде секреция поджелудочной железы накапливается в протоке поджелудочной железы, и трипсин активируется под давлением, которое нарастает, что приводит к повреждению тканей.БП является относительно распространенным явлением, по оценкам, присутствует у 5–11% населения США.25 Во время нормального эмбрионального развития два протока поджелудочной железы сливаются, образуя главный проток поджелудочной железы. При БП отсутствие этого слияния приводит к появлению двух дренажных протоков из поджелудочной железы, оба из которых уже, чем нормальный одиночный сросшийся проток. Узкие протоки, особенно в сочетании с другим фактором риска, таким как генетическая предрасположенность, увеличивают вероятность блокирования секреции поджелудочной железы и последующего панкреатита.26 Многие люди с БП не проявляют клинических проявлений, но у подгруппы людей с БП разовьется хронический панкреатит, который можно лечить хирургическим путем резекцией и дренированием поджелудочной железы.25

Хотя было выявлено несколько причин панкреатита, этиология от 10% до 30% случаев неясна и классифицируется как идиопатическая. Существуют вероятные генетические мутации и воздействия окружающей среды, которые еще предстоит идентифицировать, которые предрасполагают людей к панкреатиту. Фактически, в одном исследовании было проведено генетическое секвенирование у пациентов с идиопатическим панкреатитом у взрослых для поиска новых генетических мутаций.27 Из 67 субъектов у 44 была обнаружена мутация, но у большинства из них не было семейного анамнеза.

Об этиологии панкреатита известно много, но очевидно, что дополнительные исследования помогут в дальнейшем определить точные основные процессы, лежащие в основе множественных причин хронического панкреатита. В конечном итоге это приведет к более высокой вероятности успешного лечения и ведения.

Симптомы и диагностика
И острый, и хронический панкреатит вызывают сильную боль в животе, которая является основной причиной обращения пациентов за медицинской помощью.4 Острый панкреатит легко диагностируется на основании повышенного уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, наиболее чувствительных и специфических измерений. 4 Хронический панкреатит сложнее диагностировать, особенно если заболевание находится на ранних стадиях, во время которых морфологические изменения ткани могут быть неопределяемыми. если вырабатывается достаточное количество пищеварительных ферментов и уровень пищеварительных ферментов в сыворотке нормален. Универсального золотого стандарта диагностики хронического панкреатита не существует. Биопсия поджелудочной железы, вероятно, будет наиболее показательной, но она не идеальна, потому что пораженная ткань может быть неоднородной по всему органу и, следовательно, может быть пропущена, а сама процедура биопсии может вызвать острый панкреатит.28 Более того, не существует стандартной шкалы морфологических изменений для диагностики хронического панкреатита.

Недавно Американская ассоциация поджелудочной железы опубликовала рекомендации по диагностике хронического панкреатита.29 Три уровня диагностики включают окончательные, вероятные или недостаточные доказательства, основанные на диагностическом алгоритме STEP (обследование, томография, эндоскопия и тестирование функции поджелудочной железы). Морфологические изменения, которые указывают на окончательный или вероятный диагноз, включают кальцификаты в ткани поджелудочной железы или в протоке, расширение протока и псевдокисты.Морфологические изменения могут быть идентифицированы с помощью медицинских методов визуализации, включая рентгенограммы брюшной полости, УЗИ брюшной полости, компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию (МРТ) / магнитно-резонансную холангиопанкреатографию (MRCP), каждый из которых имеет свои сильные и слабые стороны28. рентгенограммы и ультразвук могут выявить изменения протоков и кальцификаты, которые присутствуют при запущенном хроническом панкреатите. КТ более чувствительны для выявления изменений в ткани поджелудочной железы.28 Наиболее чувствительным методом визуализации является МРТ, так как он может уловить изменения, которые происходят на более ранней стадии заболевания, например, в боковых ветвях протока поджелудочной железы. 28 Стимуляция секретином MRCP также может быть полезна для выявления более ранних изменений при хроническом панкреатите. 30,31 Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография может выявить изменения в протоке поджелудочной железы, но может вызвать острый панкреатит и поэтому не рекомендуется для диагностических целей.28 Эндоскопическое ультразвуковое исследование оказалось очень специфичным и чувствительным к морфологическим изменениям, характерным для панкреатита, но Результаты варьировались в зависимости от того, кто проводил сонографию.32

Функциональные изменения происходят при хроническом панкреатите из-за замены нормальных ацинарных клеток поджелудочной железы фиброзной тканью. Оценка функциональных изменений для диагностики хронического панкреатита включает прямое или косвенное измерение секреции пищеварительных ферментов. Прямое измерение ферментов полезно, потому что это с большей вероятностью позволит выявить легкую и умеренную раннюю стадию панкреатической недостаточности, в то время как косвенные измерения побочных ферментативных продуктов не так чувствительны.28 Выявление болезни на ранних стадиях дает преимущество, так как вмешательства, направленные на отсрочку или предотвращение осложнений, могут быть реализованы немедленно. Внутривенная инъекция гормона секретина для стимуляции ацинарных клеток и измерения последующей выработки бикарбоната поджелудочной железой является золотым стандартом для непосредственного тестирования внешнесекреторной функции поджелудочной железы.28 Жидкий объем панкреатического секрета собирается из двенадцатиперстной кишки, и если концентрация бикарбоната составляет менее 80 мМ / L, секреторная функция поджелудочной железы нарушена.33 Инъекции холецистокинина также могут использоваться для стимуляции поджелудочной железы и последующего измерения концентрации липазы в секрете поджелудочной железы. Уровень липазы менее 780 000 МЕ / л на литр указывает на нарушение секреторной функции поджелудочной железы. 34

Золотым стандартом диагностики стеатореи, наличия жира в стуле, который является косвенным показателем экзокринной функции поджелудочной железы, является 72-часовой анализ фекального жира.28 Обычно стеаторея не проявляется до тех пор, пока хронический панкреатит не разовьется.Пациенты потребляют 100 г жира в день в течение трех дней, а их стул собирают и оценивают. Более 7 г фекального жира в день указывает на мальабсорбцию жира. 28 Недостатком этого теста является то, что стеаторея не является специфической для панкреатита и может быть вызвана другим состоянием, например глютеновой болезнью или избыточным бактериальным ростом тонкой кишки. Другой способ измерения мальабсорбции жира, который более удобен и специфичен для панкреатической недостаточности (ИП), — это тест на эластазу поджелудочной железы. Эластаза — это фермент поджелудочной железы, который обычно содержится в стуле, поскольку он не расщепляется при прохождении через кишечник.Если поджелудочная железа функционирует нормально, вырабатывая адекватные пищеварительные ферменты, определенное количество фекальной эластазы будет присутствовать в стуле. Уровень эластазы в кале от 100 до 200 мкг / г стула указывает на умеренный ИП, в то время как менее 100 указывает на тяжелый ИП.35 Недостатком теста на эластазу кала является то, что он недостаточно чувствителен для определения мягкого ИП.

MNT
Помимо обезболивания, цели лечения хронического панкреатита в основном связаны с питанием.Боль почти всегда лечится анальгетиками, иногда безуспешно 28. Хирургические подходы к лечению хронического панкреатита включают процедуру Пуэстоу для облегчения гипертонии протока поджелудочной железы и панкреатэктомию с аутотрансплантацией островков; хотя последнее по-прежнему встречается довольно редко, исследования показывают успех.36 PERT также ассоциируется со снижением боли.37 Использование антиоксидантов для контроля боли показало многообещающие, но, поскольку исследования были непоследовательными, и особенно из-за того, что они могут увеличивать риск смертности, их не рекомендуется использовать для обезболивания.38

Три основные цели в области питания пациентов с хроническим панкреатитом — это потребление достаточного количества калорий, профилактика и / или коррекция дефицита питательных веществ и успешный PERT. Поддержание адекватного количества калорий может быть проблемой из-за сочетания снижения аппетита, увеличения потребности в калориях и мальабсорбции. Было показано, что у людей с хроническим панкреатитом потребление энергии в состоянии покоя увеличивается на 20–50%. 39,40 Рекомендации Европейского общества парентерального и энтерального питания по калорийности при хроническом панкреатите составляют 35 ккал / кг / день.41 Исторически считалось, что диеты с низким содержанием жиров подходят для лечения хронического панкреатита для уменьшения стимуляции поджелудочной железы; однако данные не подтверждают, эффективны ли диеты с низким содержанием жиров, и соблюдение требований к калорийности может быть затруднено без дополнительных калорий из жира42. Рекомендации по составу макроэлементов: 30% калорий в виде жира и от 1 до 1,5 г. / кг белка в день.41 Могут быть полезны пероральные пищевые добавки для увеличения количества потребляемых калорий. Следует рассмотреть возможность энтерального питания, если пациенты не могут удовлетворить потребность в калориях через рот, и парентерального питания, только если энтеральное питание не подходит.43

Мальабсорбция жира и стеаторея обычно не обнаруживаются до тех пор, пока болезнь не перейдет на поздние стадии, когда фиброзная ткань заменила значительную часть нормальной ткани поджелудочной железы. Поскольку липаза поджелудочной железы отвечает примерно за 90% переваривания жиров, мальабсорбция жиров представляет собой более серьезную проблему, чем мальабсорбция углеводов и белков.44 Существуют ферменты из других желез, помимо поджелудочной железы, которые переваривают углеводы и белок, поэтому переваривание этих макроэлементов не так хорошо. скомпрометированы, как и с жиром при хроническом панкреатите.44 Наибольшую озабоченность при мальабсорбции жиров вызывают потеря калорий и нарушение всасывания жирорастворимых витаминов. Дефицит витамина D может присутствовать более чем у 50% людей с хроническим панкреатитом, в то время как дефицит витаминов A и E оценивается как относительно низкий, 3% и 10% соответственно.45 Рекомендуется ежегодная оценка уровня витаминов в сыворотке крови, чтобы вмешательство может быть индивидуальным, и можно будет избежать ненужных добавок. Нет единого мнения относительно приема витаминов при хроническом панкреатите, но некоторые руководящие принципы предлагают следовать протоколам для пациентов с муковисцидозом (ИП и, следовательно, мальабсорбция жира и дефицит растворимых витаминов сопровождают муковисцидоз).46

Низкий уровень витамина D в сыворотке крови и заболевания костей чаще встречаются у людей с хроническим панкреатитом, чем у здоровых людей.47 Распространенность заболеваний костей у пациентов с хроническим панкреатитом оценивается от 39% до 74% из-за множества факторов риска, включая низкий сывороточный витамин D, отсутствие физической активности, курение и мальабсорбция.48,49 Недавний метаанализ 10 исследований с участием 513 субъектов показал, что 65% людей с хроническим панкреатитом страдали остеопорозом или остеопенией.50 Ежегодных тестов плотности костной ткани, определение уровня витамина D в сыворотке крови, упражнения с отягощением и воздержание от алкоголя и курения помогут предотвратить заболевание костей у пациентов с хроническим панкреатитом, хотя формальных рекомендаций по лечению нет35. Ключом в этой ситуации является ранняя диагностика хронического панкреатита, так что профилактические меры могут быть приняты до развития болезни костей. К сожалению, диагноз хронического панкреатита может не диагностироваться до поздних стадий.

PERT имеет решающее значение для адекватного усвоения пищевых макроэлементов людьми с хроническим панкреатитом.Ферменты свиного происхождения и покрыты кишечнорастворимой оболочкой, чтобы выдержать кислотность желудочного сока, и представлены в низких и высоких дозах. Нормальная секреция липазы поджелудочной железой составляет примерно от 3000 до 5000 единиц в минуту после еды.28 Первоначальные рекомендации PERT при явном проявлении стеатореи составляют 1000 единиц липазы / кг веса за один прием пищи, исходя из того, что требуется 2000 единиц на грамм пищевые жиры28. Индивидуальные потребности различаются, но общее практическое правило состоит в том, что на прием пищи требуется от 25 000 до 75 000 единиц липазы, а на перекус — 25 000 единиц; половину принимать во время еды, а другую — в конце еды.51 Использование эндогенных ферментов поджелудочной железы считается успешным, если оно снижает стеаторею, сводит к минимуму желудочно-кишечные расстройства и предотвращает дефицит калорий и жирорастворимых витаминов. PERT не может полностью предотвратить мальабсорбцию жира или стеаторею, но должен обеспечивать поддержание веса и повышенный комфорт желудочно-кишечного тракта.8 Потребление клетчатки может повлиять на PERT, и его следует пересмотреть в случае неэффективного PERT.28 Если первоначальный режим дозирования не дает результата. в случае удовлетворительных результатов рекомендуется увеличить дозу в два-три раза или попробовать другие ферменты.28

Диабет — это более позднее осложнение хронического панкреатита, которое возникает из-за замены секретирующих инсулин островковых клеток нефункциональной фиброзной тканью. Приблизительно у 90% людей с хроническим панкреатитом разовьется диабет.11 Диабет, вызванный хроническим панкреатитом, также называется панкреатогенным диабетом и характеризуется инсулинорезистентностью в сочетании с ИП52. По оценкам, панкреатогенный диабет составляет почти одну десятую всех случаев диабета в Соединенных Штатах, но, к сожалению, отсутствуют рекомендации по лечению этого типа диабета.52

Риск рака поджелудочной железы беспокоит людей с хроническим панкреатитом. Многоцентровое историческое когортное исследование 2015 субъектов с хроническим панкреатитом выявило 4% -ный риск рака поджелудочной железы через 20 лет после постановки диагноза хронического панкреатита.53 Совсем недавно метаанализ показал относительный риск 13,3% .54 Риск хронического панкреатита — ассоциированный рак поджелудочной железы наиболее высок у пациентов с хроническим панкреатитом с ранним началом54. Хотя скрининг на рак поджелудочной железы у всех пациентов с хроническим панкреатитом не считается экономически эффективным, важно осознавать повышенный риск.

Заключение
Мужчина 45 лет с диагнозом хронический панкреатит направлен к диетологу. Диетолог проводит оценку питания пациента и работает с междисциплинарной медицинской командой для оценки функции поджелудочной железы. Обнаружив низкий уровень витамина D в сыворотке, признаки стеатореи, ИП и недавнюю потерю веса, диетолог прописывает пациенту пероральную пищевую добавку и разрабатывает режим PERT. Пациент регулярно наблюдает за тем, чтобы PERT был эффективным и чтобы избежать потери веса.Диетолог также советует пациенту воздерживаться от алкоголя.

Хронический панкреатит — болезненное заболевание, имеющее серьезные последствия для питания и качества жизни. Вмешательство по питанию, в том числе консультирование по вопросам воздержания от алкоголя, если это необходимо, облегчает желудочно-кишечный дискомфорт и замедляет прогрессирование заболевания. Исследования показали, что диетическое консультирование эффективно для предотвращения недоедания у пациентов с хроническим панкреатитом55. Понимание пищевых рисков панкреатита, включая недоедание и диабет, позволяет врачам-терапевтам лучше оценивать, вмешиваться и наблюдать за людьми с хроническим панкреатитом.

— Меган Баумлер, доктор философии, доктор медицинских наук, доцент Университета Маунт Мэри в Милуоки.

Цели обучения
После завершения этого курса повышения квалификации специалисты по питанию должны уметь:
1. Обсудить нормальную физиологию поджелудочной железы, которая защищает от панкреатита.
2. Консультировать пациентов по симптомам и патофизиологии панкреатита.
3. Оцените причины панкреатита.
4. Разработайте план лечения MNT для пациентов с панкреатитом.

Ежемесячный осмотр CPE

1. Что из следующего является верным относительно физиологической защиты от панкреатита?
а. Неактивные пищеварительные ферменты поджелудочной железы размещаются в клеточных гранулах вместе с лизосомальными гидролазами.
г. Секреторный ингибитор трипсина присутствует в поджелудочной железе, чтобы при необходимости инактивировать трипсин.
г. Пищеварительные ферменты поджелудочной железы активируются энтерокиназой в ацинарных клетках.
г. Проток поджелудочной железы достаточно большой, поэтому он не блокируется и не вызывает панкреатит.

2. Что из перечисленного верно относительно хронического панкреатита, вызванного алкоголем?
а. Воздержание может замедлить прогрессирование болезни.
г. Продолжение употребления алкоголя не повлияет на прогрессирование болезни.
г. Потребление трех алкогольных напитков в день в течение одного года обычно достаточно, чтобы вызвать панкреатит.
г. У большинства алкоголиков развивается хронический панкреатит.

3.Что из перечисленного верно относительно этиологии хронического панкреатита?
а. Курение увеличивает риск хронического панкреатита только при наличии другого фактора риска.
г. Выявлены все генетические факторы риска.
г. Мутации в гене трипсиногена являются наиболее распространенным из известных наследственных факторов риска.
г. Любая мутация в гене ингибитора секреторного трипсина поджелудочной железы защищает от панкреатита.

4. Почему хронический панкреатит диагностировать труднее, чем острый панкреатит?
а.На ранних стадиях хронического панкреатита изменения могут быть неопределяемыми, а стандарты диагностики отсутствуют.
г. Все случаи хронического панкреатита легко распознать с помощью магнитно-резонансной томографии, КТ или эндоскопического ультразвукового исследования.
г. Нет никаких процедур или протоколов для диагностики хронического панкреатита.
г. В большинстве учреждений нет оборудования, необходимого для обследования на хронический панкреатит.

5. Что из перечисленного является первым физиологическим событием хронического панкреатита, независимо от этиологии?
а.Повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке
b. Закупорка протока поджелудочной железы
c. Преждевременная активация трипсина в ацинарных клетках
d. Отсутствие адекватных пищеварительных ферментов и последующее недоедание

6. Что из следующего является верным в отношении заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (PERT)?
а. Он полностью устранит мальабсорбцию жира и стеаторею.
г. Он должен облегчить симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, помочь достичь достаточного количества калорий и снизить риск заболеваний костей.
г. Это бесполезно, потому что желудочная кислота инактивирует ферменты до того, как они заработают.
г. Рекомендуется для снятия боли.

7. Почему у большинства людей с хроническим панкреатитом развивается диабет и панкреатическая недостаточность?
а. Секреция поджелудочной железы блокируется из-за камней в желчном пузыре, поэтому инсулин и пищеварительные ферменты не могут достичь тонкой кишки.
г. Рецепторы инсулина в организме становятся устойчивыми, и пищеварительные ферменты не могут активироваться.
г.Бета и ацинарные клетки, которые обычно секретируют инсулин и неактивные пищеварительные ферменты, соответственно, заменяются нефункционирующей фиброзной тканью.
г. Причина развития инсулиновой и панкреатической недостаточности у пациентов с хроническим панкреатитом неизвестна.

8. Почему люди с хроническим панкреатитом подвержены риску недоедания?
а. Их потребности в калориях обычно ниже, чем у здорового населения.
г. Нарушение всасывания жира затрудняет получение достаточного количества калорий и усвоение жирорастворимых витаминов.
г. Генетические мутации, вызывающие хронический панкреатит, также вызывают дефицит витамина А.
г. Хронический панкреатит сильно коррелирует с протеинурией.

9. Что наиболее важно для нутритивного ухода за больным хроническим панкреатитом?
а. Подсчет углеводов при панкреатогенном диабете для достижения адекватного контроля уровня глюкозы в крови для предотвращения долгосрочных осложнений.
г. Потребление белка 1,5 г / кг для предотвращения потери мышечной массы, которая обычно возникает при хроническом панкреатите.
г. Обезболивание для достижения максимального качества жизни.
г. Достаточное количество калорий, успешный PERT и предотвращение дефицита питательных микроэлементов.

10. Почему люди с хроническим панкреатитом подвергаются повышенному риску заболевания костей?
а. У них более вероятно низкий уровень витамина D в сыворотке крови, нарушение всасывания жиров, отсутствие физической активности и курение сигарет.
г. Они не могут усваивать кальций из-за изменений в тонком кишечнике, влияющих на площадь абсорбирующей поверхности.
г.Генетическая предрасположенность к хроническому панкреатиту обычно сочетается с генетической предрасположенностью к заболеваниям костей.
г. Они избегают молочных продуктов, чтобы не допустить обострения болезни, что приводит к снижению потребления кальция.

Ссылки
1. Райна А., О’Киф, SJD. Питание при заболеваниях поджелудочной железы. В: Росс А.С., Кабальеро Б., Казинс Р.Дж., Такер К.Л., Циглер Т.Р., ред. Современное питание в условиях здоровья и болезней . 11-е изд.Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс; 2014.

2. Ядав Д., Тиммонс Л., Бенсон Дж. Т., Дирхизинг Р.А., Чари СТ. Заболеваемость, распространенность и выживаемость хронического панкреатита: популяционное исследование. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2011; 106 (12): 2192-2199.

3. Пири А.Ф., Деллон Э.С., Лунд Дж. И др. Бремя желудочно-кишечных заболеваний в США: обновление 2012 г. Гастроэнтерология . 2012; 143 (5): 1179-1187.e1-3.

4.Беглер Х.Г., Уоршоу А.Л., Бухлер М.В. и др. Поджелудочная железа: Интегрированный учебник фундаментальных наук, медицины и хирургии . 2-е изд. Мальден, Массачусетс: издательство Wiley-Blackwell Publishing Limited; 2008.

5. Корпус RM. Синтез, внутриклеточный транспорт и разгрузка экспортируемых белков в ацинарных клетках поджелудочной железы и других клетках. Биол Рев Камб Филос Соц . 1978; 53 (2): 211-354.

6. Крюгер Б., Альбрехт Э., Лерх М.М. Роль внутриклеточной передачи сигналов кальция в преждевременной активации протеаз и возникновении панкреатита. Ам Дж. Патол . 2000; 157 (1): 43-50.

7. Расмуссен Х. Х., Иртун О., Олесен С. С., Древес А. М., Холст М. Питание при хроническом панкреатите. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2013; 19 (42): 7267-7275.

8. Транг Т., Чан Дж., Грэм Д. Заместительная терапия панкреатическими ферментами при экзокринной недостаточности поджелудочной железы в 21 веке. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2014; 20 (33): 11467-11485.

9. Келлер Дж., Лайер П. Экзокринная реакция поджелудочной железы человека на питательные вещества при здоровье и болезнях. Кишка . 2005; 54 (Приложение 6): 1-28.

10. Ван ГП, Сюй ЧС. Ингибитор секреторного трипсина поджелудочной железы: больше, чем ингибитор трипсина. World J Gastrointest Pathophysiol . 2010; 1 (2): 85-90.

11. Ammann RW. Естественное течение алкогольного хронического панкреатита. Медицинский работник . 2001; 40 (5): 368-375.

12. Эвальд Н., Хардт П.Д. Диагностика и лечение сахарного диабета при хроническом панкреатите. Мир Дж. Гастроэнтерол .2013; 19 (42): 7276-7281.

13. Клеменс Д.Л., Уэллс М.А., Шнайдер К.Дж., Сингх С. Молекулярные механизмы алкогольного панкреатита. World J Gastrointest Pathophysiol . 2014; 5 (3): 147-157.

14. Vonlaufen A, Wilson JS, Apte MV. Молекулярные механизмы панкреатита: современное мнение. J Гастроэнтерол Hepatol . 2008; 23 (9): 1339-1348.

15. Дюфур М.С., Адамсон Мэриленд. Эпидемиология алкогольного панкреатита. Поджелудочная железа . 2003; 27 (4): 286-290.

16. Nordback I, Pelli H, Lappalainen-Lehto R, Järvinen S, Räty S, Sand J. Можно уменьшить количество рецидивов острого алкогольного панкреатита: рандомизированное контролируемое исследование. Гастроэнтерология . 2009; 136 (3): 848-855.

17. Ядав Д., Хавс Р. Х., Бренд RE и др. Употребление алкоголя, курение сигарет и риск повторного острого и хронического панкреатита. Arch Intern Med .2009; 169 (11): 1035-1045.

18. Maisonneuve P, Lowenfels AB, Müllhaupt B, et al. Курение сигарет ускоряет прогрессирование хронического алкогольного панкреатита. Кишка . 2005; 54 (4): 510-514.

19. Ло Р., Парси М., Лопес Р., Зуккаро Дж., Стивенс Т. Курение сигарет независимо связано с хроническим панкреатитом. Панкреатология . 2010; 10 (1): 54-59.

20. Кастиньейра-Альвариньо М., Линдквист Б., Луасес-Регейра М. и др.Роль жирной диеты в развитии осложнений хронического панкреатита. Clin Nutr . 2013; 32 (5): 830-836.

21. Мейер А., Коффи М.Дж., Оливер М.Р., Оои С.Ю. Контрасты и сравнения острого панкреатита с дебютом у детей и взрослых. Панкреатология . 2013; 13 (4): 429-435.

22. Масамунэ А. Генетика панкреатита: обновление 2014 г.. Тохоку Дж. Экспер Мед . 2014; 232 (2): 69-77.

23.Камисава Т., Сатаке К. Клиническое лечение аутоиммунного панкреатита. Адв. Мед. Науки . 2007; 52: 61-65.

24. Pezzilli R, Pagano N. Патофизиология аутоиммунного панкреатита. World J Gastrointest Pathophysiol . 2014; 5 (1): 11-17.

25. Лернер А., Брански Д., Лебенталь Э. Заболевания поджелудочной железы у детей. Педиатр Clin North Am . 1996; 43 (1): 125-156.

26. Skórzewska M, Romanowicz T, Mielko J, et al.Операция Фрея при хроническом панкреатите, связанном с делением поджелудочной железы: клинический случай и обзор литературы. Прз Гастроэнтерол . 2014; 9 (3): 175-178.

27. Ballard DD, Flueckiger JR, Fogel EL, et al. Обследование взрослых с идиопатическим панкреатитом на предмет генетической предрасположенности: более высокая частота аномальных результатов при использовании полного секвенирования генов. Поджелудочная железа . 2015; 44 (1): 116-121.

28. Афгани Э., Синха А., Сингх В.К.Обзор диагностики и управления питанием при хроническом панкреатите. Нутр Клин Прак . 2014; 29 (3): 295-311.

29. Конвелл Д.Л., Ли Л.С., Ядав Д. и др. Практические рекомендации Американской ассоциации поджелудочной железы при хроническом панкреатите: научно обоснованный отчет о диагностических рекомендациях. Поджелудочная железа . 2014; 43 (8): 1143-1162.

30. Bian Y, Wang L, Chen C, et al. Количественная оценка экзокринной функции поджелудочной железы при хроническом панкреатите с использованием MRCP с повышенным секретином. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2013; 19 (41): 7177-7182.

31. Hansen TM, Nilsson M, Gram M, Frøkjær JB. Морфофункциональная оценка хронического панкреатита с помощью магнитно-резонансной томографии. Мир J Гастроэнтерол . 2013; 19 (42): 7241-7246.

32. Уоллес М.Б., Хоуз Р.Х. Эндоскопическое ультразвуковое исследование в оценке и лечении хронического панкреатита. Поджелудочная железа . 2001; 23 (1): 26-35.

33. Стивенс Т, Парси Массачусетс. Обновленная информация об эндоскопическом тестировании функции поджелудочной железы. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2011; 17 (35): 3957-3961.

34. Конвелл Д.Л., Зуккаро Дж., Морроу Дж. Б. и др. Пиковая концентрация липазы, стимулированная холецистокинином, в дренажной жидкости двенадцатиперстной кишки: новый тест функции поджелудочной железы. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2002; 97 (6): 1392-1397.

35. Дагган С.Н., Конлон К.С. Практическое руководство по питанию при хроническом панкреатите. Прак Гастроэнтерол . 2013; 118: 24-32.

36. Сазерленд Д.Е., Радосевич Д.М., Беллин М.Д. и др. Тотальная панкреатэктомия и аутотрансплантация островков при хроническом панкреатите. Дж. Ам Колл Сург . 2012; 214 (4): 409-424.

37. Whitcomb DC, Lehman GA, Vasileva G, et al. Капсулы с замедленным высвобождением панкрелипазы (CREON) при внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы, вызванной хроническим панкреатитом или хирургическим вмешательством на поджелудочной железе: двойное слепое рандомизированное исследование. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2010; 105 (10): 2276-2286.

38. Белакович Г., Николова Д., Глууд Л.Л., Симонетти Р.Г., Глууд С. Смертность в рандомизированных испытаниях антиоксидантных добавок для первичной и вторичной профилактики: систематический обзор и метаанализ. JAMA . 2007; 297 (8): 842-857.

39. Hébuterne X, Hastier P, Péroux JL, Zeboudj N, Delmont JP, Rampal P. Расход энергии в покое у пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом. Dig Dis Sci . 1996; 41 (3): 533-539.

40. Дикерсон Р.Н., Вехе К.Л., Маллен Дж. Л., Feurer ID. Расход энергии в покое у пациентов с панкреатитом. Crit Care Med . 1991; 19 (4): 484-490.

41. Meier R, Ockenga J, Pertkiewicz M, et al. Руководство ESPEN по энтеральному питанию: поджелудочная железа. Clin Nutr . 2006; 25 (2): 275-284.

42. Дагган С., О’Салливан М., Фихан С., Риджуэй П., Конлон К. Нутритивное лечение недостаточности и недоедания при хроническом панкреатите: обзор. Нутр Клин Прак . 2010; 25 (4): 362-370.

43. Hamvas J, Schwab R, Pap A. Jejunal кормление при хроническом панкреатите с тяжелым некрозом. СПД . 2001; 2 (3): 112-116.

44. DiMagno EP, Go VL. Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Современные концепции патофизиологии. Постградская медицина . 1972; 52 (1): 135-140.

45. Sikkens EC, Cahen DL, Koch AD, et al. Распространенность дефицита жирорастворимых витаминов и снижение костной массы у пациентов с хроническим панкреатитом. Панкреатология . 2013; 13 (3): 238-242.

46. Роджерс CL. Питание взрослых с муковисцидозом — Часть I. Pract Gastroenterol . 2013; 113: 10-24.

47. Teichmann J, Mann ST, Stracke H, et al. Нарушения метаболизма витамина D3 у молодых женщин с хроническим панкреатитом различной степени тяжести. Eur J Med Res . 2007; 12 (8): 347-350.

48. Дуйсикова Х., Дите П, Томандл Дж., Шевчикова А, Пречечтелова М.Возникновение метаболической остеопатии у больных хроническим панкреатитом. Панкреатология . 2008; 8 (6): 583-586.

49. Дагган С.Н., О’Салливан М., Гамильтон С., Фихан С.М., Риджуэй П.Ф., Конлон К.С.. Пациенты с хроническим панкреатитом подвержены повышенному риску остеопороза. Поджелудочная железа . 2012; 41 (7): 1119-1124.

50. Дагган С.Н., Смит Н.Д., Мерфи А., Макнотон Д., О’Киф С.Дж., Конлон К.С.. Высокая распространенность остеопороза у пациентов с хроническим панкреатитом: систематический обзор и метаанализ. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2014; 12 (2): 219-228.

51. Домингес-Муньос Дж. Э., Иглесиас-Гарсия Дж., Иглесиас-Рей М., Фигейрас А., Вилариньо-Инсуа М. Влияние схемы приема на терапевтическую эффективность пероральных добавок ферментов поджелудочной железы у пациентов с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы: рандомизированное, трехстороннее кроссоверное исследование. Алимент Фармакол Тер . 2005; 21 (8): 993-1000.

52. Cui Y, Andersen DK. Панкреатогенный диабет: особенности ведения. Панкреатология . 2011; 11 (3): 279-294.

53. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Cavallni G, et al. Панкреатит и риск рака поджелудочной железы. Международная группа по изучению панкреатита. N Engl J Med . 1993; 328 (20): 1433-1437.

54. Раймонди С., Лоуэнфельс А.Б., Морселли-Лабате А.М., Мезоннев П., Пеззилли Р. Рак поджелудочной железы при хроническом панкреатите: этиология, заболеваемость и раннее выявление. Лучшая Практика Рес Клин Гастроэнтерол .2010; 24 (3): 349-358.

55. Сингх С., Мидха С., Сингх Н., Джоши Ю.К., Гарг П.К. Диетическое консультирование по сравнению с диетическими добавками при недостаточности питания при хроническом панкреатите: рандомизированное контролируемое исследование. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2008; 6 (3): 353-359.

Диета западного типа влияет на смертность от некротизирующего панкреатита и демонстрирует центральную роль бутирата

Материалы и методы

Мыши

Были закуплены мыши C57BL / 6 в возрасте от шести недель до восьми недель (Charles River Laboratories International, Wilmington , Массачусетс, США) и помещали в стандартные условия (12-часовой цикл темнота / свет) в течение как минимум 72 часов до проведения каких-либо процедур исследования.Животные имели неограниченный доступ к водопроводной воде и либо к стандартной пищевой диете (SD), либо к WD, которая содержала 60% полиненасыщенных жирных кислот (S3282, Bio-Serv, Флемингтон, Нью-Джерси, США) и не содержала растворимых волокон, как описано ранее. 5 Животных умерщвляли удушением CO через 24 или 72 часа после операции или в момент смерти. Кровь брали посредством пункции сердца с последующим асептическим удалением ткани и содержимого поджелудочной железы и слепой кишки. Аликвоты хранили при -80 ° C до анализа.

Мышиная модель билиарного некротизирующего панкреатита

Некротизирующий панкреатит был вызван инфузией протока поджелудочной железы таурохоловой кислотой (ТА), как описано ранее. 6 Подробное описание процедур представлено в дополнительных онлайн-методах.

Процедуры

Для перорального приема бутирата масляная кислота (100 мМ, Sigma-Aldrich, Saint-Louis, Missouri, USA) добавлялась в питьевую воду (менялась еженедельно) за 4 недели до процедуры.Для лечения системным ингибитором бутирата или гистондеацетилазы (HDAC) животным внутрибрюшинно вводили 500 мкл бутирата натрия (40 мМ) или трихостатина А (TSA 133 мкг / мл) в стерильном физиологическом растворе через 0, 7 и 14 часов после операции. Контрольным группам вводили 500 мкл стерильного физиологического раствора.

После 23 дней кормления WD было проведено селективное грамотрицательное истощение кишечника (GNGD) путем перорального введения неомицина (100 мг / кг массы тела) и полимиксина B (25 мг / кг массы тела), растворенных в стерильном физиологическом растворе. раз в сутки в течение 5 дней.7 Контрольная группа получала обычную питьевую воду без добавок.

Для трансплантации фекалий свежие фекальные гранулы собирали у мышей C57BL / 6 в возрасте от 6 до 8 недель в физиологическом растворе с конечной концентрацией 50 мг фекалий / мл. Объединенные образцы центрифугировали (100 × g в течение 2 мин) для осаждения крупных частиц и супернатанта, используемого для обработки FMT. Для стерильного фекального фильтрата (SFF) супернатанты собирали и пропускали через фильтры 30, 0,45 и 0,22 мкм (Millipore). В общей сложности 200 мкл FMT или SFF вводили мышам через желудочный зонд, начиная примерно через 1 час после процедуры, а затем каждые 24 часа до умерщвления.

Микроматричный анализ бактериального фенотипа, направленный (короткоцепочечные жирные кислоты) и нецелевой метаболомика

После умерщвления содержимое слепой кишки собирали, быстро замораживали и хранили при -80 ° C до анализа. Для микроматрицы бактериального фенотипа аликвоту хранили в 10% глицерине. Анализ выполняли на планшетах GEN-III Biolog, как описано ранее. Для измерения короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) был проведен анализ целевой газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС).Ненаправленный анализ ГХ-МС был аннотирован библиотекой RTL метаболитов ГХ-МС Fiehn. Подробные процедуры фенотипического микрочипа и анализа метаболомики представлены в дополнительном онлайн-файле.

Секвенирование ампликона гена 16S рРНК

Микробную ДНК экстрагировали из тканей слепой кишки и содержимого с использованием набора MagAttract PowerMicrobiome DNA / RNA KF. Ампликоны области V4 гена 16S рРНК были сконструированы с использованием пары праймеров 515F / 806R в соответствии с протоколами Earth Microbiome Project (http: // www.earthmicrobiome.org/emp-standard-protocols/16s/). Секвенирование ампликона было выполнено на платформе MiSeq (Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США) в Argonne Sequencing Facility, при этом были получены чтения парных концов длиной 150 пар оснований.8 9 Прямые и обратные чтения были объединены с использованием USEARCH V.3.10 Варианты последовательности ампликонов (ASVs). ) были выведены для использования UNOISE V.3, и чтения были затем сопоставлены с набором ASV для определения численности. Таксономия была присвоена с использованием классификатора Ribosomal Database Project (RDP) 11 и базы данных рибосом SILVA12 16S V.132. Группа производителей бутирата на основе таксономии родов была построена на основе таксонов, продуцирующих бутират (дополнительная таблица 1 в Интернете) 13.

Пациенты

Были включены тридцать пять голландских пациентов с прогнозируемым тяжелым ОП (SAP), которые участвовали в исследовании «Профилактика пробиотиками при прогнозируемом тяжелом остром панкреатите» (PROPATRIA) с доступными образцами стула. 14 Пациенты, участвовавшие в этом исследовании, получали либо пробиотики или плацебо после рандомизации. Образцы стула были собраны в течение 72 часов после поступления перед рандомизацией и введением исследуемых продуктов.Тяжесть определялась как SAP (умеренно тяжелая или SAP) или легкая AP (MAP) в соответствии с пересмотренными критериями Атланты. Кроме того, в качестве контрольной группы были включены 15 здоровых некурящих мужчин-добровольцев из европеоидной расы, которые участвовали в проекте MISSION-2 (NCT02127749) и не принимали антибиотики в прошлом году. при -20 ° C до дальнейшего анализа. Процедуры выделения ДНК и секвенирования ампликона гена 16S рРНК в образцах стула человека представлены в дополнительных онлайн-методах.

Статистический анализ

Данные анализировали с помощью GraphPad Prism V.8 (Graphpad Software, Сан-Диего, Калифорния, США) или R (R Core Team, https://www.R-project.org/). Если не указано иное, результаты были выражены как среднее ± стандартное отклонение. Непараметрический критерий Манна-Уитни или Стьюдента использовался для проверки статистической значимости в зависимости от распределения нормальности. Пакет функции «DESeq» «DSEeq V.2» использовался для определения значимости относительного количества метаболитов для одномерного анализа метаболомики.17 Дисперсионный анализ (ANOVA) использовался для проверки значимых различий между несколькими группами. Перестановочный многомерный дисперсионный анализ ANOVA (PERMANOVA) использовался для групповых сравнений показателей бета-разнообразия с использованием «адониса» из «веганского» пакета.18 Логранговый тест использовался для проверки значимости в кривых Каплана-Мейера (Prism V.8). . Тест значимости, основанный на перекрестной (модельной) проверке с 999 перестановками, использовался для проверки значимых различий между двумя группами для анализа разреженного дискриминантного анализа методом частичных наименьших квадратов (sPLS-DA) с использованием функции ‘MWA.test »пакета« RVAideMemoire »19.

Результаты

Инфузия TA в проток поджелудочной железы индуцирует ANP, и смертность у мышей, получавших WD.

ANP индуцировали ретроградной инфузией TA в проток поджелудочной железы мышам (фигура 1A). Некротический панкреатит развился в группах панкреатита SD (SD + ANP) и панкреатита WD (WD + ANP), что было подтверждено повышенным уровнем амилазы в сыворотке (рис. 1B). Макроскопический внепанкреатический некроз жира и микроскопический очаговый панкреонекроз наблюдались в обеих группах (рисунок 1C).Гистологические баллы, учитывающие степень некроза, некротическую область и воспаление, как описано ранее6, были сопоставимы у мышей SD + ANP и WD + ANP (фигура 1D). Четыре недели кормления WD сами по себе привели к увеличению массы тела (см. Дополнительный рисунок 1A в Интернете) и незначительному повышению уровня эндотоксина в сыворотке (см. Дополнительный рисунок 1B в Интернете). Индукция ANP привела к значительному увеличению эндотоксина как у мышей, получавших SD, так и у мышей, получавших WD (см. Дополнительный рисунок 1C в Интернете). Тем не менее, 64% смертность (9 из 14) наблюдалась у мышей с панкреатитом WD, в то время как в группе панкреатита SD не наблюдалось смертей (рис. 1E).Это коррелировало с усилением системного воспаления в группе WD + ANP по сравнению с группой SD + ANP, измеренной через 24 часа после операции (рис. 1F, G).

Рисунок 1

Западная диета увеличивает смертность и воспаление у мышей с ANP. (A) Мышиная модель острого некротизирующего панкреатита. (B) Уровни амилазы в сыворотке значительно увеличиваются у мышей, которым вводили таурохолат в проток поджелудочной железы (ANP, n = 9), по сравнению с контрольными носителями (физиологический раствор, n = 9) (p = 0,001) или мышами, подвергнутыми имитации операции (n = 5). (р <0.001, тест Манна-Уитни). (C – C ′ ′) Микроскопические (C, C ′) и макроскопические (C ′ ′) гистологические изменения ткани поджелудочной железы мышей, которым вводили носитель (C) или таурохолат (ANP, C ′). Паренхиматозный некроз (C ', стрелка) и внепанкреатический некроз жира у мышей, получавших таурохолат (C' '). (D) Оценка гистологии, адаптированная из критериев Шмидта (p> 0,05 по критерию Манна-Уитни). (E) Кривая Каплана-Мейера для групп мышей, получавших диету SD или WD до индукции некротизирующего панкреатита, показывает повышенную смертность в последней группе (p <0.001 по лог-ранговому тесту). (F и G) Системное воспаление через 24 часа после введения таурохолата (ANP), измеренное с помощью сывороточного IL-6 (F) и сывороточного TNFα (G). (F) n = 5–10, p = 0,036 по непарному t-критерию). (G) n = 5–6 на группу, p = 0,004 по непарному t-критерию). * р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001. ANP, острый некротический панкреатит; SD, стандартная чау-диета; WD, диета западного типа.

Результаты культивирования демонстрируют значительную системную инфекцию у мышей WD + ANP.

Кровь и гомогенизированные ткани поджелудочной железы культивировали на специфических грамотрицательных (MacConkey) и грамположительных (колистин / налидиксовая кислота 5% овечьей крови) планшетах.Наблюдалось значительное увеличение частоты положительных посевов крови в группах WD + ANP по сравнению с группами SD + ANP как для грамотрицательных (p = 0,002, точный тест Фишера), так и для грамположительных (p = 0,035) бактерий (рисунок 2A). Значительное увеличение частоты положительных культур ткани поджелудочной железы наблюдалось только для грамотрицательных бактерий (p = 0,015) (рисунок 2B). Численность (колониеобразующие единицы (КОЕ) / мл крови или КОЕ / мг ткани поджелудочной железы) грамотрицательных бактерий была значительно выше при панкреатите WD (рис. 2C, D).

Рисунок 2

Анализ культуры крови и поджелудочной железы у мышей ANP, получавших SD и WD. Частота положительных результатов посева в крови (A) и ткани поджелудочной железы (B). Среды MacConkey использовались для грамотрицательных агаров и агара с колистином / налидиксовой кислотой (CNA) с 5% овечьей кровью для грамположительных бактерий, n = 7–10 на группу, p = 0,002 грамположительные крови, p = 0,035 грамотрицательные кровь , p = 0,015 для грамотрицательной поджелудочной железы. Плотность бактерий (КОЕ) в крови (C) и поджелудочной железе (D) у мышей в летальной конечной точке (умирающий или 72 часа после операции).Существенные различия были обнаружены для грамотрицательных бактерий между ANP-мышами, получавшими WD и SD (n = 7-10 на группу, p = 0,013 в крови; p = 0,003 в ткани поджелудочной железы по тесту Манна-Уитни). Заболеваемость идентифицированными культивируемыми видами бактерий в крови (E) и ткани поджелудочной железы (F). * р <0,05; ** р <0,01; нс, статистически не значимо. ANP, острый некротический панкреатит; КОЕ - колониеобразующие единицы; SD, стандартная чау-диета; WD, диета западного типа.

При идентификации культивируемых колоний было выявлено Enterococcus faecalis и E.coli как наиболее преобладающие грамположительные и грамотрицательные бактерии соответственно (рис. 2E, F). E. faecalis с высокой частотой обнаруживался в крови и ткани поджелудочной железы мышей, получавших как WD, так и SD; однако, E. coli с высокой частотой обнаруживался только у мышей, получавших WD (рис. 2E, F). Заметным было присутствие Lactobacillus sp в ткани поджелудочной железы мышей, получавших SD, но не получавших WD (фигура 2F).

Анализ ампликона гена 16S рРНК

в микробиоте слепой кишки выявил цветение

Escherichia / Shigella у мышей WD + ANP

Анализ бета-разнообразия с помощью взвешенного анализа UniFrac продемонстрировал значительные изменения в составе микробиоты просвета слепой кишки и слизистой оболочки при WD + ANP мышей по сравнению с мышами WD с инфузией физиологического раствора (носителя) (WD + VEH) и мышами SD + ANP (фигура 3A).Напротив, не было значительных различий между мышами, получавшими SD, с аналогичным лечением (фигура 3A). Мыши WD + VEH и WD + ANP имели сопоставимые показатели альфа-разнообразия (измеряемые индексом Шеннона) как в просвете, так и в ткани (рис. 3B), что указывает на то, что WD нарушает микробиоту слепой кишки, независимо от инфузии таурохолата поджелудочной железы. Как показывает индекс Шеннона, альфа-разнообразие было значительно снижено у мышей WD + ANP по сравнению с мышами SD + ANP как по содержанию просвета, так и по тканевой микробиоте (рис. 3B).Анализ относительной численности на уровне филума выявил глубокое расцветание Proteobacteria в содержимом просвета и ткани мышей WD + ANP (p = 0,004 в ткани слепой кишки и p = 0,002 в содержимом слепой кишки), но не у мышей, получавших SD + ANP ( см. рисунок 3C и дополнительный рисунок 2). Индукция ANP с помощью инфузии TA по сравнению с контролем инфузии носителя не влияла на микробиоту у мышей, получавших SD.

Рисунок 3

Композиционный (ген 16S рРНК) анализ кишечной микробиоты мышей с острым некротизирующим панкреатитом (ANP).(A) Бета-разнообразие микробиоты содержимого слепой кишки (CE-C) и ткани слепой кишки (CE-T), измеренное с помощью взвешенного UniFrac. Существенная разница в микробном составе наблюдалась в диете западного типа (WD) + ANP ткани слепой кишки по сравнению с WD + VEH (носитель) и стандартной диетой (SD) + ANP (4-7 мышей на группу, p = 0,003 по многовариантной перестановке. Тест дисперсионного анализа). (B) Альфа-разнообразие CE-C и CE-T микробиоты, измеренное с помощью индекса Шеннона. Значительные различия наблюдались в WD + ANP по сравнению с SD + ANP (CE-C: p = 0.009; CE-T: p = 0,0043 по критерию Манна-Уитни). Существенных различий между WD + ANP и WD + VEH не наблюдалось. (C) Относительная численность бактерий на уровне филума. (D) Относительная численность на уровне рода в CE-C и CE-T. (E) Относительная численность рода Escherichia / Shigella в слизистой оболочке слепой кишки (p = 0,015 по критерию Манна-Уитни). * р <0,05; ** р <0,01; нс, статистически не значимо.

На уровне рода Escherichia / Shigella были наиболее многочисленными таксонами в составе слепой кишки (p = 0.016) и ткани (p = 0,004) группы WD + ANP по сравнению с группой SD + ANP (рисунок 3D, E). Достоверных различий по Enterococcus между группами не было.

Функциональное нарушение микробиоты слепой кишки у мышей WD + ANP

Способность микробного сообщества слепой кишки использовать источники углерода и их чувствительность к антимикробным соединениям исследовали с помощью фенотипического анализа на микрочипах. Результаты согласуются с данными о составе на основе 16S рРНК, демонстрирующими ускоренное метаболическое дыхание в аэробных условиях в популяциях кишечных микробов мышей WD + ANP (фигура 4A).Это не было статистически значимым (p = 0,056 по процедуре перестановки множественных ответов), однако при стратификации для выживаемости общее метаболическое дыхание было значительно увеличено у неживых (p = 0,009). Примечательно, что по сравнению с группой выживших наблюдалось значительное учащение дыхания в присутствии углеводов (тураноза, N-ацетилнейраминовая кислота, миоинозитол, глюкозо-6-фосфат, пектин), производных углеводов (лактон L-галактоновой кислоты, глюкуронамид, слизистая кислота, L -молочная кислота и L-яблочная кислота) и аминокислоты (D-серин, глицил-L-пролин, L-аргинин, L-аспарагиновая кислота, L-гистидин и L-серин) (рисунок 4B и дополнительный рисунок 3A онлайн).Кроме того, сообщества слепой кишки, не связанные с выживанием, были более устойчивы к нескольким антимикробным соединениям, включая антибиотики, такие как тролеандомицин, рифамицин, линкомицин и ванкомицин (см. Дополнительный рисунок 3B в Интернете). Впоследствии влияние повышенной метаболической активности аэробной микробиоты слепой кишки на метаболический профиль просвета исследовали с помощью нецелевого метаболомического анализа. Анализ ANOVA всех четырех групп продемонстрировал 49 метаболитов, которые по-разному распределялись между разными группами (рисунок 4C).Дискриминантный анализ с использованием разреженных частичных наименьших квадратов (sPLS-DA) продемонстрировал значительные различия метаболомов необработанных (SD и WD) и инфузированных таурохолатом (SD + ANP и WD + ANP) групп (рисунок 4D). Одномерный (рисунок 4E и онлайн-дополнительные рисунки 3D, E) анализ продемонстрировал истощение слепой кишки в основном углеводов (D-аллоза, D-ликсоза, метил-бета-D-глюкопиранозид) и обогащение длинноцепочечных жирных кислот (олеиновая кислота, метилолеат). и пальмитолеиновая кислота) в WD + ANP по сравнению с группами SD + ANP (фигура 4E).Примечательно, что уровень холевой кислоты был повышен у мышей, не получавших лечения, мышей WD, по сравнению с мышами, получавшими SD (см. Дополнительный рисунок 3C онлайн). Кроме того, уровень рибозы, простого углевода, был повышен у мышей с панкреатитом, независимо от типа диеты (см. Дополнительный рисунок 3D, E). Кроме того, целевой метаболомный анализ SCFAs показал, что ацетат и бутират слепой кишки были значительно истощены (p = 0,040 и p = 0,016, соответственно) у мышей с панкреатитом WD по сравнению с мышами с панкреатитом SD (рис. 5A – C).Таким образом, в этой мышиной модели мыши WD + ANP имели высокий риск летальности из-за системных инфекций, которые коррелировали с появлением E. coli в просвете слепой кишки и ткани слизистой оболочки. Это произошло в сочетании с глубокими изменениями в составе и функции микробиоты слепой кишки, характеризующейся значительным снижением бутирата, аминокислот и углеводов.

Рисунок 4

Фенотипический микрочип и нецелевой метаболомический анализ кишечной микробиоты мышей с острым некротизирующим панкреатитом (ANP).(A и B) Микробный фенотипический анализ микроматрицы (Biolog) сообществ слепой кишки с использованием планшетов GENIII, различающихся в зависимости от метаболических субстратов. (A) Тепловая карта анализа микрочипов фенотипа. Статистической разницы между мышами ANP, получавшими стандартную пищевую диету (SD) и западную диету (WD), не наблюдалось (p = 0,056). При стратификации по выживаемости (выжившие и не выживающие) наблюдалось значительное увеличение метаболической активности у не выживших (p = 0,009 по процедуре перестановки множественных ответов). (B) Радиальный график значимых углеводных субстратов, показывающий средние значения с столбцами, представляющими 95% ДИ (p <0.05 по дисперсионному анализу). (C – E) Ненаправленная газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС), метаболомический анализ содержимого слепой кишки. (C) Тепловая карта дифференциальных метаболитов между четырьмя группами (p <0,05 по дисперсионному анализу). (D) Статистический тест с помощью разреженного дискриминантного анализа методом наименьших квадратов (sPLS-DA), показывающий разницу в метаболитах мышей с панкреатитом WD по сравнению с мышами с панкреатитом SD (p = 0,004) и контрольными мышами WD (p = 0,002 по критерию значимости перестановок) . (E) Однофакторный анализ показывает различия метаболитов слепой кишки между группами SD + ANP и WD + ANP (p <0.1 по результатам анализа DESeq). * р <0,05; ** р <0,01; *** р <0,001.

Рисунок 5

Короткоцепочечные жирные кислоты в слепой кишке мышей ANP. (A – C) Целевой анализ газовой хроматографии-масс-спектрометрии содержания слепой кишки для бутирата (p <0,016) (A), ацетата (p = 0,040) (B) и пропионата (p> 0,05) (C), все по непарному t -контрольная работа. * р <0,05; нс, статистически не значимо. ANP, острый некротический панкреатит; SD, стандартная чау-диета; WD, диета западного типа.

Лечение антибиотиками приводит к истощению

E.coli в кишечнике мышей с панкреатитом WD и снижает смертность в этой модели

Чтобы доказать, что летальные инфекции, связанные с ANP в нашей модели, вызваны перемещением бактерий из желудочно-кишечного тракта, мышей лечили пероральными неабсорбируемыми антибиотиками (неомицин и полимиксин B) два раза в день в течение 5 дней, чтобы истощить кишечник грамотрицательными бактериями (GNGD) (рисунок 6A). Смертность у мышей, получавших антибиотики (GNGD), снизилась с 64% до 17% у мышей WD + ANP (p = 0,048) (рис. 6B), а относительная численность Escherichia / Shigella в ткани слепой кишки сильно снизилась в пяти случаях. из шести мышей (p = 0.132) (рисунок 6C). Ни один из посевов крови не был положительным на грамотрицательные бактерии, и количество КОЕ было значительно снижено (рис. 6D, E). Однако частота положительных посевов крови была немного увеличена по сравнению с группой WD + ANP, не получавшей антибиотики, хотя КОЕ не различалась статистически. У единственной умирающей мыши в группе, получавшей антибиотик, было идентифицировано Enterococcus casseliflavus при КОЕ 6 × 10 ⁸ / мл крови.

Рисунок 6

Escherichia coli вносит основной вклад в смертность мышей западного типа (WD) + острый некротизирующий панкреатит (ANP).(A) Схема эксперимента по истощению кишечника E. coli . Грам-отрицательное истощение кишечника (GNGD) проводили два раза в день через желудочный зонд с неабсорбируемыми антибиотиками (неомицин 100 мг / л и полимиксин B 10 мг / л). (B) Кривые выживаемости Каплана-Мейера, демонстрирующие совокупную выживаемость между группами лечения WD + ANP (n = 14) и WD + GNGD + ANP (n = 6). Выживаемость была значительно улучшена с помощью GNGD (p = 0,048, лог-ранговый тест). (C) Истощение Escherichia / Shigella в ткани слизистой оболочки слепой кишки у пяти из шести мышей WD + GNGD + ANP, на основании анализа 16S рРНК (p = 0.132 Манна-Уитни). (C и D) Анализ культуры демонстрирует снижение бактериальной нагрузки E.coli в крови. Значительные различия были обнаружены для заболеваемости (n = 6, 0 = 0,007 по точному критерию Фишера) и КОЕ (p = 0,006 по критерию Манна-Уитни) грамотрицательных культур, но не для грамположительных. * р <0,05; ** р <0,01; нс, статистически не значимо.

Трансплантаты фекальной микробиоты (FMT) увеличивают смертность и распространение бактерий у мышей ANP

Для исследования профилактического эффекта FMT на смертность в этой модели был создан FMT из стула, изгнанного от здоровых мышей.Удивительно, но результаты предварительных экспериментов показали, что FMT увеличивает смертность. Поэтому, чтобы подтвердить это, была создана менее летальная модель ANP путем сокращения дней кормления WD до 14 дней до индукции ANP. Впоследствии, через 1, 24 и 48 часов после хирургической процедуры мышам вводили FMT или стерильный фекальный фильтрат (SFF) через пероральный зонд и наблюдали за выживаемостью в течение 72 часов после операции (фигура 7A). Смертность была значительно увеличена у мышей с панкреатитом, которые получали FMT, по сравнению с мышами, которые получали SFF (фигура 7B).Бактериальная транслокация увеличивалась с помощью FMT, что продемонстрировано увеличением общего количества КОЕ в культурах ткани поджелудочной железы и увеличением числа как грамотрицательных, так и грамположительных патогенных бактерий (рисунок 7C, D). В крови, хотя статистической разницы в КОЕ не наблюдалось, частота грамположительных культур увеличивалась (см. Дополнительный рисунок 4A, B в Интернете). В отличие от предыдущих экспериментов, переход от E. coli , являющегося преобладающим патогеном в группе SFF, к E.faecalis в группе FMT был замечен в обеих тканях поджелудочной железы в виде крови (рисунок 7E и дополнительный рисунок 4C онлайн). Кроме того, анализ ампликона гена 16S рРНК введенного FMT показывает, что роды трех доминирующих изолированных патогенов ( E. coli , E. cloacae complex и E. faecalis ) составляют только приблизительно 0,02% от общего числа бактерий. (дополнительный рисунок 4D онлайн), которые присутствуют в FMT.

Рисунок 7

Фекальный микробный трансплантат (FMT) у мышей после острого некротизирующего панкреатита (ANP) усугубляет распространение бактерий и ухудшает выживаемость.(A) Экспериментальный дизайн. Мыши, получавшие диету западного типа (WD) в течение 2 недель, получали либо FMT (от здоровых мышей), либо стерильный фекальный фильтрат (SFF), либо носитель (VEH) через желудочный зонд через 0, 24 и 48 часов после индукции ANP. (B) Кривые выживаемости Каплана-Мейера, демонстрирующие значительно меньшую выживаемость с WD + ANP + FMT по сравнению с контрольными мышами, которые получали SFF (WD + ANP + SFF) (p = 0,047 по логарифмическому критерию). (C) Общие колониеобразующие единицы (КОЕ) были увеличены в группе WD + ANP + FMT (p = 0,024 по критерию Манна-Уитни).(D) Частота грамположительных и грамотрицательных культур в поджелудочной железе. Существенных различий не наблюдалось (точный критерий Фишера). (E) Заболеваемость культивируемыми видами бактерий в ткани поджелудочной железы. * р <0,05.

Пероральный и внутрибрюшинный бутират снижает смертность и

диссеминацию E. coli у мышей ANP

Учитывая истощение бутирата в кишечнике мышей группы WD + ANP, бутират добавляли в питьевую воду или вводили мышам внутрибрюшинно. инъекция.Бутират, метаболит кишечной микробиоты, является важным источником углерода для энтероцитов толстой кишки20, 21, что позволяет предположить, что он может защищать от нарушения кишечного барьера. Было продемонстрировано, что бутират усиливает кишечный барьер, регулируя сборку плотных контактов.22 Он также участвует в регуляции патогенеза кишечной микробиоты23, обеспечивая защитную роль от вторжения патогенов.24 Таким образом, добавка бутирата была проверена на его способность спасать мышей от летального ANP.Дополнительный бутират добавляли либо к питьевой воде (100 мМ) мышей WD, либо вводили внутрибрюшинной инъекцией (500 мкл, 40 мМ), как показано на фигуре 8A. Бутират, содержащийся в питьевой воде (BUTDW), увеличивал концентрацию бутирата в кишечнике (см. Дополнительный рисунок 5A в Интернете). Как пероральное, так и системное лечение значительно увеличивало выживаемость мышей с панкреатитом WD (фигура 8B) с более сильным защитным эффектом, продемонстрированным пероральным бутиратом (n = 9, p = 0,002 для перорального приема и n = 14, p = 0,019 для системного бутирата, логарифмический ранг). контрольная работа).Было продемонстрировано снижение бактериальной транслокации и проницаемости кишечника, о чем судили по снижению уровней эндотоксина в сыворотке (фигура 8C) и распространению грамотрицательных бактерий в крови (фигура 8D) при обоих вариантах лечения бутиратом, однако только пероральный прием бутирата предотвратил инфекцию поджелудочной железы с помощью E. coli (рисунок 8E). Экспрессия генов, участвующих в параклеточных соединениях, была ослаблена у мышей ANP ( CLDN1 , p = 0,016; OCDN , p = 0,032; CHD1 , p = 0.016), которые, напротив, были значительно увеличены при пероральном лечении бутиратом CLDN1 (p = 0,016) и CHD1 (p = 0,032) с тенденцией к увеличению при лечении бутиратом IP (фигура 8F). Анализ 16S рРНК продемонстрировал, что пероральный бутират сдвигает состав микробиоты слепой кишки в сторону WD + VEH контрольного профиля (см. Дополнительный рисунок 5B онлайн) и полностью предотвращает колонизацию просвета слепой кишки и ткани протеобактериями (рисунок 8G и дополнительный рисунок 5C онлайн) и, в частности, Escherichia / Shigella (см. Дополнительный рисунок 5D онлайн).

Рисунок 8

Пероральный и системный прием бутирата снижает смертность и распространение бактерий у мышей западного типа (WD) + острый некротизирующий панкреатит (ANP). (A) Бутират добавляли либо до операции в питьевую воду (BUTDW, ​​100 мМ) в течение 4 недель, либо системно внутрибрюшинными инъекциями (BUTIP, 40 мМ, 500 мкл) через 0, 7 и 14 часов после операции. (B) Кривые выживаемости Каплана-Мейера, демонстрирующие значительное снижение смертности при приеме обоих пероральных (WD + ANP + BUTDW, ​​n = 9, p = 0.002) и системного (WD + ANP + BUTIP, n = 14, p = 0,019) добавления бутирата. Кривые выживаемости анализируются с использованием лог-рангового теста. (C) Уровни эндотоксина в сыворотке значительно уменьшаются BUTDW (n = 5, p = 0,003 по Манна-Уитни) и BUTIP (n = 5, p = 0,012 по непарному t-критерию) (D, E) Анализ культуры крови ( D) и поджелудочной железы (E). p = 0,016 грамотрицательных бактерий в BUTIP по сравнению с носителем (VEH) и p = 0,028 в BUTDW по сравнению с VEH в крови (D). p = 0,012 для грамотрицательных бактерий в BUTIP по сравнению с VEH и p = 0,088 для BUTIP по сравнению с VEH в поджелудочной железе (E).(F) Экспрессия генов плотных контактов указывает на повышенную экспрессию CLDN1 (n = 5, p = 0,016) и CHD1 (p = 0,032) в ткани слепой кишки мышей BUTDW по сравнению с необработанной контрольной группой (WD + ANP). . (G) Анализ относительной численности 16S рРНК. Относительная численность на уровне филума, демонстрирующая истощение протеобактерий в группе BUTDW до уровня WD + VEH (p = 0,008 по сравнению с WD + ANP в просвете слепой кишки). Истощение протеобактерий также наблюдалось у мышей WD + ANP + BUTIP, но не достигло статистической значимости.* р <0,05; ** р <0,01; нс, статистически не значимо.

Наконец, мышам вводили TSA, мощный ингибитор HDAC класса I и II с периодом полужизни, сравнимым с бутиратом натрия, после индукции ANP. Обработка TSA не снижала смертность, что указывает на то, что системный эффект бутирата на выживаемость не зависел от ингибирования HDAC (см. Дополнительный рисунок 6 онлайн).

Тип Proteobacteria и роды

Escherichia / Shigella и Streptococcu s увеличиваются у пациентов с панкреатитом в связи с уменьшением штаммов, продуцирующих бутират.

Затем образцы фекалий пациентов с панкреатитом были проанализированы и сравнены со здоровыми. волонтеры (HV).В исследование были включены 15 пациентов с HV и 35 пациентов с AP, в том числе 26 пациентов с MAP и 9 пациентов с SAP. Анализ 16S рРНК показал, что состав микробиоты в группах AP и HV различается (p = 0,001) с уменьшением альфа-разнообразия (p <0,0001) в AP (см. Дополнительный рисунок 7 онлайн). Тип Proteobacteria часто присутствовал у пациентов с панкреатитом (рис. 9A, B) с 13-кратным увеличением по сравнению с HV. На уровне рода было 100-кратное и 10-кратное увеличение Escherichia / Shigella (рисунок 9C, D) и Streptococcus (рисунок 9E), соответственно.Наиболее важно, что продуцирование бутирата было значительно снижено у пациентов с ОП (как MAP, так и SAP) по сравнению с контрольным HV (в два раза) (рисунок 9F).

Рисунок 9

Анализ 16S рРНК образцов человека. (A) Относительное количество микробиоты на уровне филума в фекалиях 15 здоровых добровольцев (HV) и 36 пациентов с острым панкреатитом (AP), включая 26 пациентов с легким AP (MAP) и девять пациентов с тяжелым AP (SAP). (B) Протеобактерии были значительно увеличены в AP по сравнению с HV (p = 0.0002). Никаких различий между MAP и SAP не наблюдалось (p = 0,224, оба по критерию Манна-Уитни). (C) Относительная численность микробиоты на уровне рода. Blautia , Akkermansia и Escherichia / Shigella были среди доминирующих видов в MAP, а Escherichia / Shigella, Enterococcus и Streptococcus — у пациентов с SAP. У двух пациентов с SAP на уровне рода наблюдали близкое к монокультурному сообществу ( Enterococcus и Streptococcus ), как указано стрелками.(D) Относительная численность Escherichia / Shigella была значительно увеличена в AP по сравнению с HV (p <0,001). Никаких различий между MAP и SAP (p = 0,540, оба по критерию Манна-Уитни). (E) Относительная численность Streptococcus была значительно увеличена в AP по сравнению с HV (p = 0,003) и в SAP по сравнению с MAP (p = 0,047, оба теста Манна-Уитни). (F) Относительное количество продуцентов бутирата было значительно снижено у пациентов с AP по сравнению с HV (p <0.001). При стратификации по степени тяжести не было обнаружено статистической разницы между MAP и SAP (p = 0,100, оба по непарному t-критерию). * р <0,05; ** р <0,01; *** p <0,001, нс, статистически недостоверно.

Обсуждение

Среди пациентов с ОП вторичная инфекция железы с некрозом является потенциально смертельным клиническим осложнением, которое обычно требует радиологического, эндоскопического или хирургического вмешательства.25–27 Несмотря на недавние достижения в лечении инфицированного некротизирующего панкреатита, такие как поэтапный подход38 и минимально инвазивные эндоскопические процедуры29 — это все еще опасное для жизни состояние с высокой заболеваемостью и смертностью, требующее длительного госпитализации — и госпитализации в ОИТ.30 На сегодняшний день не существует эффективных профилактических стратегий для предотвращения инфекционных осложнений при ОП. Настоящее исследование продемонстрировало, что вызванные диетой нарушения микробиоты кишечника усугубляют инфекции при экспериментальном некротизирующем панкреатите, о чем свидетельствует усиление бактериального распространения, системное воспаление и смертность у мышей, получавших WD, по сравнению с контрольными мышами, получавшими SD. Эти результаты были связаны с уменьшением бактериального разнообразия и способности кишечной микробиоты продуцировать бутират.Удивительно, но лечение фекальными трансплантатами (FMT) увеличивало смертность и бактериальную транслокацию, возможно, из-за известного изменения кишечной проницаемости у пациентов31 и животных моделей AP.32–36. члены непосредственно входят в проток поджелудочной железы. Предыдущие исследования показали, что введение бактерий в желудочный зонд может вызвать заражение поджелудочной железы через рефлюкс в проток поджелудочной железы.37 Хотя это, безусловно, возможно в настоящем исследовании, учитывая низкую относительную численность контаминирующих патогенов поджелудочной железы, присутствующих в введенном FMT, По сравнению с чрезвычайно высокой дозой, использованной в исследовании Пушалкара, этот механизм кажется менее вероятным.Альтернативное объяснение неспособности FMT защитить в этой модели может быть функцией известных нарушений в микросреде кишечника, созданной WD, и, следовательно, могло повысить вирулентность вводимых патогенов, присутствующих в FMT. Необходимы дальнейшие эксперименты, чтобы прояснить механизм, с помощью которого FMT ухудшил результат в этой модели.

Напротив, добавление бутирата — как пероральное профилактическое лечение, так и системное лечение постпанкреатита — продемонстрировало защитный эффект с явным снижением распространения бактерий, уровней эндотоксина в сыворотке и смертности, а также увеличением экспрессии генов, участвующих в параклеточных (плотных) контактах. .Бутират способствует усилению кишечного барьера38, предотвращая распространение бактерий и проникновение эндотоксинов. Кроме того, бутират может усиливать механизмы иммунного клиренса на системном уровне посредством фактора регуляции интерферона 3 (IRF3), как было недавно продемонстрировано39.

Ранее мы показали, что на моделях острого физиологического стресса как на людях, так и на мышах, микробиом кишечника резко изменяется по составу и функциям, что приводит к значительной потере анаэробных популяций (> 90%), истощению SCFAs (> 90%). ) и чрезмерный рост Proteobacteria (например, E.coli ) .5 39–41. Наши текущие данные показывают, что обогащение рибозы, субстрата, который может служить единственным источником энергии для E. coli , 42 независимо от диеты, может частично объяснить желудочно-кишечное разрастание E. coli в кишечнике. наша модель. Однако точные механизмы этой реакции остаются неизвестными и исследуются.

Это исследование согласуется с растущим количеством доказательств, демонстрирующих защитную роль здоровой кишечной микробной экосистемы в защите как от эндогенной микробиоты с низкой численностью, которая может цвести в таких условиях, как ANP, так и от вторжения экзогенных патогенов.5 43–45 Бутират, SCFA, продуцируемый кишечными комменсалами, является основным источником энергии для колоноцитов, в отличие от длинноцепочечных жирных кислот, которые используются плохо.46 Наше исследование показало очень значительное истощение SCFAs, углеводов и аминокислот. , которые связаны с кормлением WD и ANP. Напротив, наблюдалось увеличение содержания длинноцепочечных жирных кислот олеиновой кислоты, метилолеата и пальмитолеиновой кислоты. Основываясь на этих результатах, можно предположить, что недостаток пригодных для использования метаболических субстратов и увеличение количества желчных кислот приводят к атрофии, воспалению и повышенной кишечной проницаемости.Обеспечение критически важным источником энергии, вероятно, способствует ослаблению распространения бактерий и смертности, которые наблюдались при добавлении бутирата. Это подтверждается недавними данными, которые показывают, что пероральный прием бутирата частично обращает вспять повышенную проницаемость кишечника и дисбактериоз, вызванные кормлением WD с высоким содержанием жиров (47, 48).

Недавние исследования показали, что SCFAs могут обеспечивать защиту от колита Clostridium difficile 49 и колонизации Salmonella
50 и Candida albicans .51 Бутират регулирует функцию макрофагов посредством ингибирования HDAC и подталкивает их к антимикробному фенотипу во время созревания. 24 52 Эти иммунологические антимикробные эффекты, опосредованные ингибированием HDAC, могут лежать в основе механизма ослабления ANP системным бутиратом в нашей модели. Однако лечение TSA, мощным ингибитором HDAC, не обеспечило защиты в нашей модели. Селективность бутирата и TSA для HDAC различается, что подтверждается тем фактом, что эпителиальные клетки кишечника по-разному реагируют на их присутствие.Другое объяснение — это дополнительное влияние бутирата на иммунный ответ, проницаемость кишечника и локально на микробиоту кишечника. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью исключить положительный эффект ингибиторов HDAC в этой модели.

В настоящем исследовании была сделана попытка определить роль микробиоты и их метаболитов в патогенезе ПНП и вторичной инфекции поджелудочной железы. Кроме того, добавление нескольких антибиотиков этим пациентам в течение длительного периода болезни может добавить к уже существующему состоянию, которое приводит к появлению микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью, что усложняет общее течение болезни.В 1995 году Луитен и др.
53 опубликовали клиническое исследование, в котором они рандомизировали 102 пациента с SAP для стандартного лечения или стандартного лечения селективными пероральными обеззараживающими агентами для грамотрицательных бактерий (норфлоксацин, колистин, амфотерицин, цефотаксим) и показали снижение смертности и инфекций в группе лечения. Хотя это кажется эффективным, механизм действия селективной деконтаминации пищеварительной системы при AP остается плохо описанным. Однако увеличение числа грамположительных инфекций кровотока в этом исследовании демонстрирует возможность классического сценария компромисса с чрезмерным использованием антибиотиков.Селективное давление на малочисленные грамположительные патогены может вызвать чрезмерный рост этих патогенов, вызвать множественную лекарственную устойчивость и непреднамеренно вызвать летальные инфекции. Это указывает на очевидную потребность в терапии, регулирующей микробиоту, которая поддерживает нативные комменсальные микробные сообщества, в отличие от антибиотиков, которые вызывают патобионтов с множественной лекарственной устойчивостью.

Недавно Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США выпустило предупреждение о безопасности при использовании FMT после сообщений о серьезных побочных эффектах, в том числе об одном смертельном исходе, из-за инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.54 Наши результаты также указывают на необходимость крайней осторожности при рассмотрении вопроса о введении живых бактерий в клинических или экспериментальных условиях этой популяции тяжелобольных пациентов. Терапевтическое использование так называемых постбиотиков — бактериальных метаболитов или компонентов, которые высвобождаются при лизировании бактерий — становятся все более популярными целями из-за их потенциальной эффективности и полезного профиля безопасности.55 56

Таким образом, результаты настоящего исследования предоставляют убедительные доказательства того, что диета и ее взаимодействие с кишечной микробиотой могут иметь глубокое влияние на течение и исход ANP.