Миалдекс 25 мг инструкция по применению: Миалдекс инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | Mialdex раствор для инъекций компании «Inteli Generics Nord»

Содержание

Миалдекс инструкция по применению, цена в аптеках Украины, аналоги, состав, показания | Mialdex раствор для инъекций компании «Inteli Generics Nord»

Состав

действующее вещество: dexketoprofen trometamol;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит декскетопрофена (в форме декскетопрофена трометамола) 25 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с насечкой с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовоспалительные и противоревматические средства. Производные пропионовой кислоты.

Код АТС M01AE17.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Декскетопрофена трометамол — это соль пропионовой кислоты, которая оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие и относится к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Механизм ее действия основан на уменьшении синтеза простагландинов за счет угнетения циклооксигеназы. В частности, тормозится превращение арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды PGG2 и PGh3, из которых образуются простагландины PGE1, PGE2, PGF2a, PGD2, а также простациклин PGI2 и тромбоксаны ТхА2 и ТхВ2. Кроме этого, угнетение синтеза простагландинов может влиять на другие медиаторы воспаления, такие как кинины, что может также косвенно влиять на основное действие препарата. Угнетающее действие декскетопрофена трометамола на изоэнзимы циклогенеза СОХ-1 и СОХ-2 была обнаружена у животных и людей. Клинические исследования показали, что декскетопрофена трометамол оказывает эффективное обезболивающее действие, развивается через 30 мин после применения препарата и длится 4 — 6 часов.

Фармакокинетика.

После перорального применения декскетопрофена трометамола максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается в среднем через 30 мин (15–60 мин). Время распределения и период полувыведения декскетопрофена трометамола составляют 0,35 и 1,65 ч соответственно. За счет высокой степени связывания с белками плазмы (99%) средний объем распределения декскетопрофена трометамола составляет менее 0,25 л/кг. Выведение декскетопрофена трометамола происходит в основном за счет глюкуронизации и дальнейшего выведения почками. После применения декскетопрофена трометамола в моче обнаруживается только S-(+)-энантиомер, что доказывает отсутствие его инверсии в R-(+)-энантиомер в организме человека. При исследовании фармакокинетики многократных доз было показано, что после последнего применения декскетопрофена трометамола значение площади под кривой биодоступности (ППК) было не выше, чем после его однократного применения, доказывает отсутствие кумуляции препарата. При применении декскетопрофена трометамола вместе с пищей значение ППК не меняются, однако значение Cmax снижается, а также уменьшается скорость всасывания (увеличивается tmax).

Клинические характеристики

Показания.

Симптоматическая терапия боли легкой и средней степени, например мышечно-скелетной боли, боли при менструации (дисменорея), зубной боли.

Противопоказания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следующие взаимодействия лекарственных средств в целом характеризует препараты класса НПВП.

Комбинации, которые не рекомендуются для применения с препаратом Миалдекс

Комбинации, требующие осторожного применения с препаратом Миалдекс

Комбинации, требующие осторожности при применении с препаратом Миалдекс

Особенности применения.

Миалдекс следует применять с осторожностью больным с аллергическими реакциями в анамнезе.

Следует избегать одновременного применения препарата с другими НПВП, в том числе с ингибиторами циклооксигеназы-2.

При применении препаратов класса НПВП в пищеварительном тракте могут развиться пептические язвы с/без перфорации и кровотечения (даже с летальным исходом). Эти нежелательные явления могут возникнуть в любой период лечения, как с симптомами-предвестниками, так и без них, и они не зависят от наличия в анамнезе тяжелых нарушений со стороны пищеварительного тракта. Если при применении декскетопрофена развилась желудочно-кишечное кровотечение или язва, препарат следует немедленно прекратить. Риск развития вышеупомянутых нежелательных явлений повышается пропорционально увеличению дозы НПВП, а также у больных с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе и у лиц пожилого возраста. Во время применения препарата врач должен тщательно наблюдать за состоянием пациентов, учитывая возможное появление желудочно-кишечных кровотечений. Для уменьшения риска развития нежелательных побочных реакций со стороны пищеварительного тракта врач может назначить лекарственные средства, оказывающие защитное действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта (мизопростол, ингибиторы протонного насоса). Это также касается больных, нуждающихся сопутствующего назначения низких доз ацетилсалициловой кислоты или других средств, повышающих риск развития осложнений со стороны пищеварительной системы. Больных следует проинформировать, что в случае появления какого-либо дискомфорта в области живота (в первую очередь, желудочно-кишечных кровотечений), особенно в начале лечения, они должны сообщать врачу.

Декскетопрофен может повышать в крови уровень азота мочевины, креатинина, АСТ и АЛТ. При значительном повышении уровня АСТ и АЛТ применение препарата следует прекратить.

Декскетопрофен может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.

Пациентам с нарушенной функцией почек и/или печени, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью препарат следует назначать с осторожностью и под наблюдением врача, поскольку препарат может вызвать появление отеков. Следует быть осторожным при применении декскетопрофена больным, принимающим диуретики, и склонным к гиповолемии, поскольку существует риск нефротоксического действия препарата.

Особая осторожность требуется при назначении препарата пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе, особенно с эпизодами сердечной недостаточности, поскольку декскетопрофен может вызвать обострение течения заболевания.

Очень редко сообщалось о кожных реакциях (некоторые с летальным исходом), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Чаще всего побочные реакции развиваются в начале лечения; в большинстве случаев — в первый месяц лечения. При первых проявлениях кожной сыпи, поражении слизистых оболочек или других проявлениях гиперчувствительности препарат следует немедленно отменить.

Следует помнить, что при применении НПВП (это также может касаться и декскетопрофена), особенно в высоких дозах и при длительном лечении, незначительно повышается риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений (например инфаркта миокарда, инсульта).

Больным с неконтролируемой артериальной гипертензией, декомпенсированной сердечной недостаточностью, манифестирующей ишемической болезнью сердца, облитерирующим эндартериитом, цереброваскулярными нарушениями декскетопрофен назначают только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска такой терапии. По такому же принципу оценивают целесообразность назначения длительной терапии декскетопрофена больным с факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гиперлипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет и в случае, если пациент курит.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение препарата в III триместре беременности и в период кормления грудью противопоказано. Применения препарата в I и II триместр беременности возможно только в случае, если ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода, а дозу и продолжительность лечения следует сократить до возможного минимума.

Женщины, планирующие беременность, могут применять препарат только в случае необходимости, в минимально возможных дозах в течение короткого периода. Это касается женщин, которые не могут забеременеть или проходят обследование репродуктивной функции.

Подавление синтеза простагландинов может неблагоприятно повлиять на беременность и/или развитие зародыша и плода. Согласно эпидемиологическим исследованиям применение препаратов, подавляющих синтез простагландинов, на ранних этапах беременности увеличивает риск выкидыша, порок сердца, гастрошизис.

На фоне применения ингибиторов синтеза простагландинов в III триместре беременности у плода возможно возникновение таких отклонений:

сердечно-сосудистая токсичность, например преждевременное закрытие артериального протока и гипертензия в системе легочной артерии;дисфункция почек, которая которая может прогрессировать и перейти в почечную недостаточность с развитием олигогидрамиона.

У матери в конце беременности и в младенца возможны такие явления:

увеличение времени кровотечения за счет подавления агрегации тромбоцитов, даже при применении препарата в низких дозах;угнетение сократительной активности матки, что приводит к увеличению и задержки родовой деятельности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При применении декскетопрофена головокружение и появление общей утомляемости, что может повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

В зависимости от вида и интенсивности боли рекомендуемая доза составляет 25 мг каждые 8 часов. Суточная доза не должна превышать 75 мг. Нежелательные явления препарата можно свести к минимуму путем применения минимально эффективных доз в течение как можно более короткого промежутка времени, необходимого для устранения симптомов. Миалдекс не предусмотрен для длительной терапии лечение должно быть ограничено временем наличия симптомов. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания действующего вещества, поэтому его рекомендуется принимать минимум за 30 мин до еды.

Пациенты пожилого возраста. Рекомендуется начинать лечение с низких доз. Суточная доза составляет 50 мг. При хорошей переносимости препарата дозу можно повысить до обычной.

Нарушение функции печени легкой и средней степени. Лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы и под строгим наблюдением врача. Суточная доза составляет 50 мг.

Нарушение функции почек легкой степени (КК 50–80 мл/мин). Суточная доза — 50 мг.

Дети.

Применение препарата у детей не изучалось, поэтому пациентам этой возрастной группы назначать декскетопрофен противопоказано.

Передозировка

Возможные симптомы: рвота, боль в животе, сонливость, вертиго, головная боль, дезориентация, анорексия.

Немедленно начать симптоматическую терапию, которая соответствует клиническому состоянию пациента. Если была принята доза, превышающая 5 мг/кг массы тела в течение одного часа следует принять активированный уголь. Выведение декскетопрофена может быть ускорено с помощью гемодиализа.

Побочные реакции

Система органов	Часто (1 — 10%)	Нечасто (0,1 — 1%)	Редко (0,01 — 0,1%)	Очень редко, включая отдельные случаи (<0,01%)
Со стороны системы крови				нейтропения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы				анафилактические реакции (анафилактический шок, ангионевротический отек, отек лица)
Нарушения обмена веществ			отсутствие аппетита
Со стороны психики		бессонница, состояние тревоги
Со стороны нервной системы		головная боль, головокружение, сонливость	парестезии, синкопе (обморок)
Со стороны органов зрения				расплывчатость зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярные расстройства		головокружение вестибулярного происхождения		шум в ушах
Со стороны сердечно-сосудистой системы		ощущение сердцебиения, приливы	артериальная гипертензия	тахикардия, артериальная гипотензия
Со стороны дыхательной системы			брадипноэ	бронхоспазм, диспноэ
Со стороны пищеварительного тракта	тошнота и/или рвота, боль в животе, диспепсия	сухость во рту, гастрит, запор, метеоризм	пептическая язва, кровотечение из язвы или ее перфорация	панкреатит
Со стороны печени			гепатит	гепатоцеллюлярные повреждения
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		сыпь	крапивница, акне, повышенная потливость	синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, зуд, фотосенсибилизация
Со стороны опорно-двигательного аппарата			боль в спине
Со стороны половой системы			нарушения менструального цикла, поражение простаты
Со стороны мочевыделительной системы			острая почечная недостаточность, полиурия	нефрит или нефротический синдром
Нарушения общего характера		утомляемость, боль, астения, лихорадка, плохое самочувствие	периферические отеки
Лабораторные показатели			патологические показатели функциональных проб печени

При применении декскетопрофена, как и других НПВП, также возможны такие побочные эффекты асептический менингит, развивающийся преимущественно у больных с системной красной волчанкой или смешанными коллагенозами; гематологические реакции (пурпура, апластическая и гемолитическая анемия, реже — агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга).

Срок годности.

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЛАБОРАТОРИОС НОРМОН, С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ронда де Вальдекарризо, 6, Трес Кантос 28760 (Мадрид) Испания.

Заявитель

ЗАО «Интели Генерикс Норд».

Местонахождение заявителя

ул. Шейминишкю 3, 09312, Вильнюс, Литва.

Миалдекс таблетки 25 мг №10: инструкция, цены, аналоги, заказать с доставкой

Инструкция:

Состав

действующее вещество: dexketoprofen trometamol;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит декскетопрофена (в форме декскетопрофена трометамолу) 25 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала, крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 6000, титана диоксид (Е 171), тальк.

Показания.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к декскетопрофена или в других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или к вспомогательным веществам препарата.
Приступы бронхиальной астмы, бронхоспазм, острый ринит или развитие полипов в носу, крапивницы или ангионевротического отека, в результате применения препаратов с подобным механизмом действия, например ацетилсалициловой кислоты и других НПВС.
Бронхиальная астма в анамнезе.
Свежие пептические язвы / кровотечение в пищеварительном тракте или подозрение на их наличие, рецидивирующая язва / кровотечение в пищеварительном тракте (два или более не связанных друг с другом эпизоды, это подтверждают) или хроническая диспепсия в анамнезе.
Наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, связанные с приемом НПВС.
Кровотечение в пищеварительном тракте, другие активные кровотечения и нарушения системы свертывания крови.
Болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.
Тяжелая сердечная недостаточность.
Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (КК ˂ 50 мл / мин).
Тяжелое нарушение функции печени (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Геморрагический диатез или другие нарушения свертываемости крови.
III триместре беременности и кормления грудью.
Детский возраст.
Прием антикоагулянтов.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

В зависимости от вида и интенсивности боли рекомендуемая доза составляет 25 мг каждые 8:00. Суточная доза не должна превышать 75 мг. Нежелательные явления препарата можно свести к минимуму путем применения минимально эффективных доз в течение как можно более короткого промежутка времени, необходимого для устранения симптомов. Миалдекс не предусмотрен для длительной терапии лечение должно быть ограничено временем наличии симптомов. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания действующего вещества, поэтому его рекомендуется принимать минимум за 30 мин до еды.

Дети.

противопоказания, побочное действие, дозировки, состав – ; таблетки, покр. пленочной оболочкой в справочнике лекарственных средств

Форма выпуска, состав и упаковка

таб., покр. плен. оболочкой 25 мг: 10 или 20 шт.
Рег. №: 10270/14/16 от 28.08.2014 — Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской с одной стороны.

	1 таб.
декскетопрофен	25 мг

Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат.

Состав пленочной оболочки: титана диоксид E171, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк.

10 шт. — блистеры (1) — коробки картонные.
10 шт. — блистеры (2) — коробки картонные.

таб., покр. плен. оболочкой 12.5 мг: 10 или 20 шт.
Рег. №: 10270/14/16 от 28.08.2014 — Действующее

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклые.

	1 таб.
декскетопрофен	12.5 мг

Состав пленочной оболочки: титана диоксид E171, гипромеллоза, макрогол 6000, тальк.

10 шт. — блистеры (1) — коробки картонные.
10 шт. — блистеры (2) — коробки картонные.

р-р д/инъекций/концентрат д/пригот. р-ра д/инф. 25 мг/мл: 2 мл амп. 5 шт.
Рег. №: 10424/15/16 от 02.11.2015 — Действующее

Раствор для инъекций/концентрат для приготовления раствора для инфузий бесцветный, прозрачный.

	1 мл
декскетопрофен трометамол	25 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, этанол, вода д/и, натрия гидроксид и/или хлористоводородная кислота.

2 мл — ампулы (5) — коробки картонные.

Миалдекс инструкция, цена в аптеках на Миалдекс

Состав и форма выпуска

Состав

действующее вещество: dexketoprofen trometamol;

1 мл раствора для инъекций содержит декскетопрофена (в форме декскетопрофена трометамолу) 25 мг

вспомогательные вещества: этанол 96%, натрия хлорид, натрия гидроксид и / или кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Форма выпуска

Раствор для инъекций (по 2 мл в ампуле, по 5 ампул в картонной коробке).

Основные физико-химические свойства

Прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Декскетопрофена трометамол — это соль пропионовой кислоты, оказывает анальгезирующее, противовоспалительное и жаропонижающее действие и относится к классу нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Механизм ее действия основан на уменьшении синтеза простагландинов за счет угнетения циклооксигеназы. Применение препарата Миалдекс позволяет значительно сократить дозу опиатов при их одновременном применении с целью купирования послеоперационной боли. Если больным, которым применяли с целью купирования послеоперационной боли морфий с помощью прибора для обезболивания контролируемого больным, назначали и декскетопрофена трометамол, то им требовалось гораздо меньше морфия (на 35-45%), чем больным, получавших плацебо.

Фармакокинетика

После введения декскетопрофена трометамолу максимальная концентрация достигается через 20 минут (10-45 минут). Доказано, что при однократном внутримышечном или внутривенном введении 25-50 мг площадь под кривой AUC ( «концентрация — время») пропорциональна дозе. После введения однократных и многократных доз степень влияния препарата на здоровых добровольцев пожилого возраста 65 лет, участвовавших в исследовании, была значительно выше (до 55%), чем на молодых добровольцев, однако статистически значимой разницы в максимальной концентрации и времени ее достижение не наблюдалось. Период полувыведения увеличивался (до 48%), а определенный суммарный клиренс сокращался.

Показания к применению

Симптоматическое лечение острой боли средней и высокой интенсивности в случае, когда пероральное применение препарата нецелесообразно, например, при послеоперационных болях, почечных коликах и при боли в пояснице.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к декскетопрофена или в других нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) или к вспомогательным веществам препарата.

Приступы бронхиальной астмы, бронхоспазм, острый ринит или развитие полипов в носу, крапивницы или ангионевротического отека, после применения веществ с подобным механизмом действия, например ацетилсалициловой кислоты и других НПВС.

Бронхиальная астма в анамнезе.

Свежие пептические язвы / кровотечение в пищеварительном тракте или подозрение на их наличие, а также рецидивирующие пептические язвы / кровотечение в пищеварительном тракте (два или более не связанных друг с другом эпизоды, это подтверждают) или хроническая диспепсия в анамнезе.

Наличие в анамнезе желудочно-кишечного кровотечения или перфорации, связанные с приемом НПВС.

Кровотечение в пищеварительном тракте, другие активные кровотечения и нарушения свертываемости крови.

Болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.

Тяжелая сердечная недостаточность.

Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (КК ˂ 50 мл / мин).

Тяжелое нарушение функции печени.

Геморрагический диатез или другие нарушения свертываемости крови.

III триместре беременности и кормления грудью.

Применение с целью нейроаксиальных (интратекального или эпидурального) введения (из-за содержания этанола).

Способ применения и дозы

Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 50 мг с интервалом введения 8-12 часов. При необходимости повторную дозу вводят через 6:00. Максимальная суточная доза не должна превышать 150 мг. Препарат предназначен для кратковременного применения, поэтому его следует применять только в период острой боли (не более 2 суток). Больных следует переводить на пероральное применение анальгетиков, когда это возможно. Побочные реакции можно сократить за счет применения наименьшей эффективной дозы в течение как можно более короткого времени, необходимого для улучшения состояния. При послеоперационных болях средней или сильной степени тяжести препарат можно применять по показаниям в тех же самых рекомендуемых дозах в сочетании с опиоидными анальгетиками.

Пациенты пожилого возраста. Корректировка дозы обычно не требуется. Однако через физиологическое снижение функции почек рекомендуется ниже доза, а именно: максимальная суточная доза — 50 мг при легком нарушении функции почек.

Заболевания печени. Для больных с патологией печени легкой или средней степени тяжести (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) следует уменьшить максимальную суточную дозу до 50 мг и тщательно контролировать функцию печени. При тяжелых заболеваниях печени препарат противопоказан (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Дисфункция почек. Для больных с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл / мин) максимальную суточную дозу следует уменьшить до 50 мг. При нарушении функции почек средней или тяжелой степени (клиренс креатинина <50 мл / мин) препарат противопоказан.

М введение. Раствор для инъекций следует медленно вводить глубоко в мышцу.

Инфузия.

Для проведения инфузии содержимое ампулы 2 мл развести в 30-100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, раствора глюкозы или раствора Рингера-лактата. Раствор для инфузий следует готовить в асептических условиях, не допуская влияния естественного дневного света. Приготовленный раствор должен быть прозрачным. Инфузию необходимо проводить в течение 10-30 минут. Не допускать влияния естественного дневного света на приготовленный раствор.

Миалдекс, разведенный в 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида или в растворе глюкозы, можно смешивать с допамином, гепарином, Гидроксизин, лидокаином, морфином, петидином и теофиллином.

Миалдекс нельзя смешивать в растворе для инфузий с прометазином и пентазоцином.

Внутривенная инъекция (болюсное введение).

При необходимости содержимое одной ампулы (2 мл раствора для инъекций) вводят внутривенно в течение не менее 15 секунд.

Препарат можно смешивать в малых объемах (например в шприце) с растворами для инъекций гепарина, лидокаина, морфина и теофиллина.

Миалдекс нельзя смешивать в малых объемах (например в шприце) с растворами допамина, прометазин, пентазоцина, петидина и гидрокортизона, так как образуется белый осадок.

Препарат можно смешивать только с лекарственными средствами, которые указаны выше.

При м или инъекционном применении препарат следует немедленно ввести после того, как он был набран из ампулы. Раствор для инфузии следует применять сразу после его приготовления. В дальнейшем ответственность за условия и продолжительность хранения ложится на медицинского работника. Приготовленный раствор сохраняет свои свойства в течение 24 часов при температуре 25 ° С при условии, что он защищен от воздействия дневного света.

При хранении разбавленных растворов препарата в полиэтиленовых пакетах или в приспособленных для ввода емкостях с этилвинилацетат, пропионата целлюлозы, полиэтилена низкой плотности и поливинилхлорида изменений содержания действующего вещества вследствие сорбции не наблюдалось.

Препарат Миалдекс предназначен для однократного применения, поэтому остатки готового раствора следует вылить. Перед введением препарата необходимо убедиться, что раствор прозрачный и бесцветный. Раствор, содержащий твердые частицы, применять нельзя.

Передозировка

Симптоматика передозировки неизвестна. Аналогичные лекарственные средства вызывают нарушения со стороны пищеварительного тракта (рвота, анорексия, боль в животе) и нервной системы (сонливость, головокружение, дезориентация, головная боль). При случайной передозировке следует немедленно начать симптоматическое лечение в соответствии с состоянием больного. Декскетопрофена трометамол выводится из организма с помощью диализа.

Побочные действия

В нижеследующей таблице указаны распределены по классам систем органов и частоте возникновения побочные реакции, которые могут наблюдаться при приеме декскетопрофена трометамола.

Классы систем	Часто (от 1/100 до 1/10)	Иногда (от 1/1000 до 1/100)	Редко (от 1/10000 до 1/1000)	Очень редко (менее 1/10000)
Со стороны крови / лимфатической системы	—	анемия	—	нейтропения, тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы	—	—	—	анафилактические реакции, в том числе анафилактический шок
Со стороны обмена веществ	—	—	гипергликемия, гипогликемия, гипертриглице-ридемия, анорексия	—
Со стороны психики	—	бессонница, состояния тревоги	—	—
Со стороны нервной системы	—	головная боль, головокружение, сонливость	парестезии, синкопе (обморок)	—
Со стороны органов зрения	—	—	—	расплывчатость зрения
Со стороны органов слуха	—	—	звон в ушах	—
Со стороны сердца	—	—	экстрасистолия, тахикардия	—
Со стороны сосудистой системы	—	артериальная гипотензия, покраснение лица и шеи	артериальная гипертензия, тромбофлебит поверхностных вен	—
Со стороны дыхательной системы	—	—	брадипное	бронхоспазм, одышка
Со стороны пищеварительного тракта	тошнота и / или рвота	боль в животе, диспепсия, диарея, сухость во рту, запор, рвота с примесью крови	язвенная болезнь, кровотечение или перфорация	панкреатит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	—	—	желтуха	гепатоцеллюлярная патология
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	—	дерматиты, сыпь, зуд, повышенное потоотделение	крапивница, акне	синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла, зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отек, отек лица
Со стороны опорно-двигательного аппарата	—	—	боль в спине, ригидность мышц, скованность в суставах, мышечные судороги	—
Со стороны почек и мочевыводящих путей	—	—	полиурия, почечная колика, кетонурия, протеинурия	нефрит или нефротический синдром
Со стороны репродуктивной системы	—	—	нарушение менструального цикла, нарушение функции предстательной железы	—
Нарушение общего и местные нарушения	боль в месте инъекции, реакции в месте инъекции, в том числе воспаление, гематома, кровотечение	повышенная утомляемость, боль, озноб, лихорадка	периферические отеки, дрожь	—
лабораторные показатели	отклонения в печеночных пробах	—	—	—

Возможно развитие язвенной болезни, перфорации или желудочно-кишечного кровотечения, иногда с летальным исходом, особенно у больных пожилого возраста. По имеющимся данным, на фоне применения препарата может возникать тошнота, рвота, диарея, метеоризм, запор, диспепсические явления, боль в животе, молотый, рвота с примесью крови, язвенный стоматит, обострение колита и болезни Крона. Реже наблюдается гастрит. Также отмечались отеки, артериальная гипертензия и сердечная недостаточность, которые могут быть вызваны приемом НПВС. Как и в случае применения других НПВП, возможны такие побочные реакции: асептический менингит, что в целом возникает у больных системной красной волчанкой или на смешанные заболевания соединительной ткани, и реакции со стороны крови (пурпура, апластическая и гемолитическая анемия, редко — агранулоцитоз и гипоплазия костного мозга). Возможны буллезные реакции, в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (очень редко).

Согласно результатам исследований и эпидемиологических данных, применение некоторых НПВП, особенно в высоких дозах и в течение длительного времени, сопровождается некоторым увеличением риска развития патологии, вызванной тромбозом артерий, например инфаркта миокарда и инсульта.

Особые указания

Применение в период беременности и кормления грудью

Применение препарата в III триместре беременности и в период кормления грудью противопоказано.

Подавление синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и / или развитие плода. Согласно результатам эпидемиологических исследований применения препаратов, подавляющих синтез простагландинов, на ранних сроках беременности увеличивает риск выкидыша, возникновения у плода порока сердца и несращение передней брюшной стенки. Так, абсолютный риск развития аномалий сердечно-сосудистой системы увеличивался с <1% до 1,5%. Считается, что опасность возникновения таких явлений увеличивается с увеличением дозы и продолжительности терапии. Назначение декскетопрофена трометамолу в I и II триместрах беременности возможно только в случае крайней необходимости. При назначении декскетопрофена трометамолу женщинам, планирующим беременность, или в I и II триместрах беременности следует применять наименьшую возможную эффективную дозу в течение как можно более короткого периода времени.

На III триместра все ингибиторы синтеза простагландинов вызывают такие риски:

Для плода:

кардиопульмональный токсический синдром (с закупоркой артериального протока и легочной гипертензией)

нарушение функции почек, которое может прогрессировать до почечной недостаточности с развитием маловодие;

Для матери и ребенка:

удлинение времени кровотечения (эффект подавления агрегации тромбоцитов), что возможно даже при условии применения низких доз

задержка сокращения матки с соответствующей задержкой родов и удлинением родов.

Данных о проникновении декскетопрофена в грудное молоко нет.

Дети

Применение препарата у детей не изучалось, поэтому пациентам этой возрастной группы назначать декскетопрофен не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия

Одновременное применение нижеперечисленных средств с НПВП не рекомендуется:

другие НПВС, в том числе салицилаты в высоких дозах (≥ 3 г / сут). При одновременном применении нескольких НПВП повышается риск возникновения язвы в пищеварительном тракте и желудочно-кишечного кровотечения вследствие их взаемопидсилювальнои действия;

антикоагулянты НПВС усиливают действие антикоагулянтов, например варфарина,-за высокой степени связывания декскетопрофена с белками плазмы крови, а также из-за подавления функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Если одновременное применение необходимо, его следует проводить под наблюдением врача с контролем соответствующих лабораторных показателей;

гепарин повышается риск развития кровотечений (угнетением функции тромбоцитов и повреждения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки). Если одновременное применение необходимо, его следует проводить под наблюдением врача с контролем соответствующих лабораторных показателей;

кортикостероидные средства: повышается риск развития язвы в пищеварительном тракте и желудочно-кишечного кровотечения

литий (были сообщения о нескольких НПВС): НПВП повышают уровень лития в крови, что может привести к интоксикации (снижается выведение лития почками). Поэтому в начале применения декскетопрофена, при коррекции дозы или отмене препарата необходимо проконтролировать уровень лития в крови

метотрексат в высоких дозах (не менее 15 мг в неделю). За счет уменьшения почечного клиренса метотрексата на фоне применения НПВП в целом усиливается его негативное влияние на систему крови

производные гидантоина и сульфаниламиды: возможно усиление токсичности этих веществ.

Одновременное применение нижеперечисленных средств с НПВП требует осторожности

диуретики, ингибиторы АПФ (АПФ) и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Декскетопрофен снижает эффективность диуретиков и других антигипертензивных средств. У некоторых больных с нарушением функции почек (например, при обезвоживании или у лиц пожилого возраста) применение средств, угнетающих ЦОГ, одновременно с ингибиторами АПФ или антагонисты рецепторов ангиотензиину ИИ может ухудшить функцию почек, что, как правило, является обратимым процессом. При применении декскетопрофена вместе с любым диуретическим средством следует убедиться в отсутствии обезвоживания у больного, а в начале лечения необходимо контролировать функцию почек

метотрексат в низких дозах (менее 15 мг в неделю): за счет уменьшения почечного клиренса метотрексата на фоне применения НПВП усиливается его негативное влияние на систему крови в целом. В первые недели одновременного применения необходимо еженедельно проводить анализ крови. Даже при незначительном нарушении функции почек, а также у больных пожилого возраста лечение следует проводить под наблюдением врача;

пентоксифиллин: существует риск кровотечения. Необходимо усилить контроль и чаще проверять показатель времени кровотечения

зидовудин: существует риск увеличения токсического воздействия на эритроциты за счет влияния на ретикулоциты, что после 1-й недели применения НПВП приводит к тяжелой анемии. В течение 1-2 недель после начала применения НПВП следует сделать анализ крови и проверить содержание ретикулоцитов;

препараты сульфонилмочевины НПВП способны усилить гипогликемическое действие этих средств за счет замещения их в соединениях с белками плазмы крови.

Следует учесть возможные взаимодействия при применении таких средств:

бета-блокаторы НПВП способны ослабить их гипотензивное действие за счет подавления синтеза простагландинов;

циклоспорин и такролимус: возможно усиление нефротоксичности за счет влияния НПВП на почечные простагландины. При комбинированной терапии следует контролировать функцию почек

тромболитические средства: повышается риск кровотечения

антиагрегантными средства и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: повышается риск желудочно-кишечного кровотечения

пробенецид: возможно увеличение концентрации декскетопрофена в плазме крови, что, вероятно, обусловлено угнетением канальцевой секреции и конъюгации препарата с глюкуроновой кислотой и требует коррекции дозы декскетопрофена;

сердечные гликозиды: НПВП способны увеличить концентрацию гликозидов в плазме крови

мифепристон: через теоретическую вероятность снижения эффективности мифепристона под влиянием ингибиторов простагландинсинтетазы НПВС следует назначать только через 8-12 суток после терапии мифепристоном;

хинолон: результаты исследований на животных показали, что при применении производных хинолона в высоких дозах в сочетании с НПВС повышается риск развития судорог.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света, недоступном для детей месте. После разведения раствор хранят в течение 24 часов при температуре 2-8°С в защищенном от света месте.

Срок годности — 3 года.

Обратите внимание!

Описание препарата Миалдекс на этой странице — упрощенная авторская версия сайта apteka911, созданная на основании инструкции/ий по применению. Перед приобретением или использованием препарата вы должны проконсультироваться с врачом и ознакомиться с оригинальной инструкцией производителя (прилагается к каждой упаковке препарата).

Информация о препарате предоставлена исключительно с ознакомительной целью и не должна быть использована как руководство к самолечению. Только врач может принять решение о назначении препарата, а также определить дозы и способы его применения.

состав, показания, дозировка, побочные эффекты

Данный лекарственный препарат относится к группе нестероидных противовоспалительных и противоревматических средств, а его основное действующее вещество – декскетопрофена трометамол – относится к производным пропионовой кислоты.

Основной действующий компонент является солью пропионовой кислоты, проявляя свойства анальгетика, противовоспалительного и жаропонижающего действия.

Действие препарата обусловлено его способностью снижать синтезирование простагландинов вследствие угнетения фермента, или, точнее, группы ферментов циклооксигеназы.

Свойство угнетать синтезирование простагландинов влияет и на иные медиаторы воспалительного процесса, в частности, кинины. Это также оказывает воздействие на основной механизм действия данного лекарственного средства, в частности, его анальгезирующие (обезболивающие) свойства.

Состав и форма выпуска

Основное действующее вещество препарата – декскетопрофен. В качестве вспомогательных компонентов выступают: этанол, натрия хлорид, натрия гидроксид и/или кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Данное лекарственное средство производят в форме инъекционного раствора, фасованным в ампулы объемом 2 миллилитра, в которых содержится 50 миллиграмм основного действующего вещества.

При этом 1 миллилитр препарата содержит 25 мг основного действующего вещества – декскетопрофена.

Показания

Данный препарат — нестероидное противовоспалительное лекарственное средство, которое применяют для симптоматического лечения боли средней и высокой интенсивности, если пероральный прием невозможен или нежелателен.

В частности, применяется, если необходимо купировать боль при:

— послеоперационных болях;

— почечных коликах;

— болях в спине.

Длительность действия препарата – около 8 часов.

Применение данного препарата способно снизить необходимость в приеме опиатов.

Если есть потребность приема морфия, то при условии его одновременного приема с декскетопрофеном доза морфина сокращается на 30-45%.

Противопоказания

Не применяется, если у пациента наблюдается повышенная чувствительность (аллергия) относительно одного из компонентов, которые входят в состав препарата.

Также противопоказано применение при:

— приступах бронхиальной астмы;

— язве желудка и 12-перстной кишки в фазе обострения;

— желудочно-кишечном, ином кровотечении, перфорации в анамнезе;

— болезни Крона, неспецифическом язвенном колите;

— тяжелой сердечной недостаточности;

— почечной и/или печеночной недостаточности средней и тяжелой степени;

— геморрагическом диатезе, других нарушениях свертываемости крови;

— применении с целью нейроаксиального введения (интратекального или эпидурального).

Применение при беременности и кормлении грудью

Данное лекарственное средство противопоказано применять, начиная с 6-го месяца беременности, а также при планировании беременности.

На время лечения данным препаратом грудное вскармливание следует прекратить.

Способ применения и дозы

Препарат Миалдекс предназначен для внутримышечного или внутривенного введения (болюсно или в форме инфузии, по решению врача).

Дозу подбирает лечащий врач, исходя из индивидуальных особенностей работы организма и течения болезни каждого пациента.

Средняя дозировка: — 50 мг, через каждые 8-12 часов. При большой необходимости – через 6 часов.

Максимум в сутки допустимо ввести 150 мг декскетопрофена.

Данный препарат не предназначен для системного применения, его можно вводить не больше 2 дней подряд, при острых болях. По возможности, переведение на пероральную форму следует осуществить как можно раньше. Допустимо одновременное введение с опиоидными анальгетиками (в той же рекомендуемой средней дозировке, что и применение в монотерапии).

Не требуется корректировать дозу у пациентов пожилого возраста. При нарушении работы почек или печени доза снижается до 50 мг в сутки.

Внутримышечное введение производится глубоко в ягодичную мышцу.

Внутривенное болюсное введение – 2 мл раствора вводят в течение минимум 15 секунд.

Внутривенное капельное ведение – вводят в течение 10-30 минут. Для приготовления инфузионного раствора используют р-р натрия хлорида, глюкозу, р-р Рингера-лактата. Допустимо смешивать с допамином, гепарином, лидокаином, морфином, петидином и теофиллином.

Запрещается смешивать с прометазином или пентазоцином.

Передозировка

На данный момент дозировка не фиксировалась.

Подобные препараты при передозировке вызывают обычно расстройства работы органов пищеварения, в частности:

— тошноту;

— рвоту;

— анорексию;

— боль в животе.

Также может возникнуть расстройство нервной системы в форме:

— сонливость;

— головокружение;

— дезориентация;

— головная боль.

Рекомендуется лечение симптоматики, применение диализа.

Побочные эффекты

Терапия данным препаратом может вызвать:

— головную боль, тошноту, рвоту;

— флебит;

— озноб, астению, дерматит, сыпь, крапивницу, вертиго, дерматит;

— артериальную гипотензию, артериальную гипертензию, тромбофлебит, приливы;

— язву желудка, гепатит, отек гортани, перфорацию;

— угревую сыпь (акне), нефрит.

Условия и сроки хранения

Срок хранения – 3 года. Хранить в сухом месте, вне воздействия прямых солнечных лучей.

Готовый раствор сохраняет свои свойства в течение суток при температуре хранения от 2 до 8°С.

Кейвер табл. п/о 25мг в блист. в уп. №10х1 — Планета Здоровья

Наименование

Кейвер табл. п/о 25мг в блист. в уп. №10х1

Описание

Таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, белого или почти белого цвета с риской на одной стороне, покрытые оболочкой.

Основное действующее вещество

декскетопрофен

Форма выпуска

Таблетки

Дозировка

25мг

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Декскетопрофена трометамол – это соль пропионовой кислоты, которая оказывает анальгетическое, противовоспалительное и жаропонижающее действие и принадлежит к классу нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). Механизм его действия базируется на уменьшении синтеза простагландинов за счет угнетения циклооксигеназы. В частности, тормозится превращение арахидоновой кислоты в циклические эндопероксиды PGG2 и PGh3, из которых образуются простагландины PGE1, PGE2, PGF2a, PGD2, а также простациклин PGI2 и тромбоксаны ТхА2 и ТхВ2. Кроме этого, угнетение синтеза простагландинов может влиять на другие медиаторы воспаления, такие как кинины, что может также опосредованно влиять на основное действие препарата. Угнетающее действие декскетопрофена трометамола на изоэнзимы циклооксигеназы СОХ-1 и СОХ-2 было выявлено у животных и людей.
Клинические исследования показали, что декскетопрофена трометамол оказывает эффективное обезболивающее действие, которое развивается через 30 минут после применения препарата и длится 4-6 часов.

Фармакокинетика

После перорального применения декскетопрофена трометамола максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) достигается в среднем через 30 минут (15-60 мин). Время распределения и период полувыведения декскетопрофена трометамола составляют 0,35 и 1,65 часа соответственно. За счет высокой степени связывания с белками плазмы крови (99 %) средний объем распределения декскетопрофена трометамола составляет менее 0,25 л/кг. Выведение декскетопрофена трометамола происходит в основном за счет глюкуронизации и последующего выведения почками. После применения декскетопрофена трометамола в моче определяется только S-(+)-энантиомер, что доказывает отсутствие его инверсии в R-(+)-энантиомер в организме человека. При исследовании фармакокинетики многоразовых доз было показано, что после последнего применения декскетопрофена трометамола значение площади под кривой биодоступности (ППК) было не выше, чем после его одноразового применения, что доказывает отсутствие кумуляции препарата. При применении декскетопрофена трометамола вместе с пищей значения ППК не изменяются, однако значение Сmax снижается, а также уменьшается скорость всасывания (увеличивается tmax).

Показания к применению

Симптоматическая терапия боли от легкой до умеренной степени, например, мышечно-скелетной боли, болезненных менструаций (дисменореи), зубной боли.

Способ применения и дозы

Таблетка может быть поделена на равные половинки.
Взрослым
В зависимости от вида и интенсивности боли рекомендуемая доза составляет 12,5 мг (½ таблетки, покрытой оболочкой) каждые 4-6 часов или 25 мг (1 таблетка, покрытая оболочкой) каждые 8 часов. Суточная доза не должна превышать 75 мг. Нежелательные явления можно свести к минимуму путем применения минимально эффективных доз в течение как можно более короткого промежутка времени, необходимого для устранения симптомов. Кейвер® не предназначен для длительной терапии; лечение продолжается, пока есть симптомы. Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания действующего вещества, поэтому препарат рекомендуется принимать не менее чем за 30 минут до еды, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).
Пациентам пожилого возраста
Рекомендуется начинать лечение с низких доз. Суточная доза составляет 50 мг. При хорошей переносимости препарата дозу можно повысить до обычной.
При нарушениях функции печени легкой и умеренной степени тяжести
Лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы и под строгим наблюдением врача. Суточная доза составляет 50 мг.
При нарушениях функции почек легкой степени тяжести
Для пациентов с нарушениями функции почек легкой степени (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) начальную суточную дозу следует уменьшить до 50 мг.
Кейвер® таблетки не должны использоваться пациентами с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Меры предосторожности

Кейвер® применять с осторожностью пациентам с аллергическими реакциями в анамнезе. Следует избегать одновременного применения препарата с другими НПВС, в том числе с ингибиторами циклооксигеназы-2. Нежелательные явления препарата можно свести к минимуму путем применения минимально эффективных доз в течение как можно более короткого промежутка времени, необходимого для устранения симптомов.
Нарушения со стороны желудочно – кишечного тракта
При применении препаратов класса НПВС в пищеварительном тракте могут развиться пептические язвы с перфорацией и кровотечением или без них (даже с летальным исходом). Эти нежелательные явления могут возникнуть в любой период лечения как с симптомами-предвестниками, так и без них, независимо от наличия в анамнезе тяжелых нарушений со стороны пищеварительного тракта. Если при применении декскетопрофена развилось желудочно-кишечное кровотечение или пептическая язва, терапию препаратом следует немедленно прекратить.
Риск развития вышеупомянутых нежелательных явлений повышается пропорционально увеличению дозы НПВС, а также у пациентов с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе и у лиц пожилого возраста. Во время применения препарата врач должен тщательно наблюдать за состоянием пациентов, учитывая возможное появление желудочно-кишечных кровотечений. Перед началом применения декскетопрофена трометамола при наличии в анамнезе пациента эзофагита, гастрита и/или язвенной болезни следует, как и в случае с другими НПВС, удостовериться, что эти заболевания находятся в стадии ремиссии. Пациентам с симптомами патологии пищеварительного тракта и с заболеваниями пищеварительного тракта в анамнезе необходимо наблюдение для выявления возможных нарушений со стороны пищеварительного тракта, особенно кровотечения.
Для уменьшения риска развития нежелательных реакций со стороны пищеварительного тракта врач может назначить лекарственные средства, оказывающие защитное действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта (мизопростол, ингибиторы протонного насоса). Это также касается пациентов, нуждающихся в сопутствующем назначении низких доз ацетилсалициловой кислоты или других средств, которые повышают риск развития осложнений со стороны пищеварительной системы. Пациентов следует проинформировать, что в случае появления любого дискомфорта в области живота (в первую очередь – желудочно-кишечных кровотечений), особенно в начале лечения, они должны сообщать врачу.
Нарушения функции почек
Следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции почек. У этих пациентов использование НПВC может привести к ухудшению функции почек, задержке жидкости и появлению отеков. Следует соблюдать осторожность при применении декскетопрофена у пациентов, применяющих диуретики и склонных к гиповолемии, поскольку существует повышенный риск нефротоксического действия препарата.
Во время лечения необходимо обеспечить адекватное потребление жидкости для предотвращения обезвоживания и, возможно, ассоциированного c ним усиления почечной токсичности.
Как и все НПВC, декскетопрофен может повысить уровень азот мочевины и креатинина. Как и при применении других ингибиторов синтеза простагландинов, это может быть связано с неблагоприятным воздействием на почечную систему, которое может приводить к гломерулярному нефриту, интерстициальному нефриту, почечному папиллярному некрозу, нефротическому синдрому и острой почечной недостаточности.
Пожилые пациенты чаще страдают от нарушения функции почек.
Нарушения функции печени
Следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени.
Как и при применении других НПВC, прием декскетопрофена может вызвать кратковременное незначительное увеличение некоторых печеночных показателей, а также значительное повышение уровня АЛТ и АСТ. При соответствующем увеличении указанных показателей терапию следует прекратить.
Пожилые пациенты чаще страдают от нарушения функции печени.
Сердечно-сосудистая система и мозговое кровообращение
Необходим соответствующий мониторинг и рекомендации пациентам с артериальной гипертензией в анамнезе и/или сердечной недостаточностью легкой или средней тяжести.
Особая осторожность требуется при назначении препарата пациентам с заболеваниями сердца в анамнезе, в частности, у имевших ранее эпизоды сердечной недостаточности. У этих пациентов повышен риск развития сердечной недостаточности, так как сообщалось о задержке жидкости и отеках, связанных с приемом НПВC.
Клинические и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что при применении некоторых НПВС (особенно в высоких дозах и при длительном лечении), незначительно повышается риск развития артериальных тромбоэмболий (например, инфаркта миокарда, инсульта). Нет достаточно данных для исключения такого риска при приеме декскетопрофена.
Пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, декомпенсированной сердечной недостаточностью, манифестирующей ишемической болезнью сердца, облитерирующим эндартериитом, цереброваскулярными нарушениями декскетопрофен назначать только после тщательной оценки соотношения ожидаемой пользы и возможного риска такой терапии. По такому же принципу оценивать целесообразность назначения длительной терапии декскетопрофеном пациентам с факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, такими как гиперлипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет и в случае, если пациент курит.
Все неселективные НПВC могут ингибировать агрегацию тромбоцитов и продлевать время кровотечения посредством ингибирования синтеза простагландинов. Поэтому использование декскетопрофена у пациентов, которые получают другую терапию, препятствующую гемостазу, например, варфарин или другие кумарины или гепарины, не рекомендуется.
Пожилые пациенты чаще страдают от нарушения сердечно-сосудистой функции.
Кожные реакции
Применение НПВС было, в редких случаях, связано с серьезными кожными реакциями, иногда с летальным исходом, включая такие реакции, как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Риск развития данных состояний наибольший в начальной фазе терапии, в большинстве случаев начало реакций имело место в течение первого месяца лечения. При первых признаках кожной сыпи, поражения слизистых или других указаниях на гиперчувствительность препарат следует немедленно отменить.
Дополнительная информация
Особая осторожность требуется у пациентов с:
врожденным нарушением метаболизма порфирина (например, острая интермитирующая порфирия)
обезвоживанием
непосредственно после крупной операции.
Если врач считает, что необходима длительная терапия декскетопрофеном, необходимо регулярно проверять функцию печени и почек, а также кровь.
Тяжелые острые реакции гиперчувствительности (например, анафилактический шок) наблюдались в очень редких случаях. Лечение должно быть прекращено при первых признаках тяжелых реакций гиперчувствительности после приема декскетопрофена. В зависимости от симптомов, любые медицинские процедуры должны быть инициированы специалистами здравоохранения.
Пациенты с астмой в сочетании с хроническим ринитом, хроническим синуситом и/или носовым полипозом имеют более высокий риск развития аллергии на ацетилсалициловую кислоту и/или НПВС, чем остальная часть населения. Введение данного препарата может вызвать приступы астмы или бронхоспазм, особенно у пациентов, страдающих аллергией на ацетилсалициловую кислоту или НПВC.
Ветряная оспа может стать причиной серьезных инфекционных осложнений кожи и мягких тканей. На сегодняшний день нельзя исключать роль НПВC в ухудшении течения этих инфекций. Таким образом, желательно избегать применения декскетопрофена при ветряной оспе.
Декскетопрофен следует применять с осторожностью у пациентов, страдающих гематопоэтическими расстройствами, системной красной волчанкой или смешанной болезнью соединительной ткани.
Как и другие НПВC, декскетопрофен может маскировать симптомы инфекционных заболеваний.
Применение у детей и подростков
Применение препарата детям и подросткам не изучалось, поэтому пациентам этой возрастной группы назначать декскетопрофен не рекомендуется.
Применение в период беременности или кормления грудью
Кейвер® противопоказан в III триместре беременности и в период кормления грудью.
Препарат можно применять в период I и II триместров беременности в случае острой необходимости, только если потенциальная польза превышает потенциальный риск для плода. Дозу и длительность лечения уменьшить до минимально возможного уровня.
Угнетение синтеза простагландинов может неблагоприятно повлиять на беременность и/или развитие зародыша и плода. В соответствии с эпидемиологическими исследованиями применение препаратов, угнетающих синтез простагландинов, на ранних этапах беременности увеличивает риск выкидыша, порока сердца, гастрошизиса. При необходимости применения декскетопрофена трометамола женщинам, планирующим беременность, следует назначать минимальную возможную дозу при минимальной длительности терапии.
На фоне применения ингибиторов синтеза простагландинов в III триместре беременности у плода возможно возникновение таких отклонений:
сердечно-сосудистая токсичность, например, преждевременное закрытие артериального протока и гипертензия в системе легочной артерии;
дисфункция почек, которая может прогрессировать и перейти в почечную недостаточность с развитием олигогидрамниона.
У матери в конце беременности и у младенца возможны следующие явления:
увеличение времени кровотечения за счет подавления агрегации тромбоцитов, даже при применении препарата в низких дозах;
угнетение сократительной активности матки, что приводит к запаздыванию и задержке родовой деятельности.
Данных о проникновении в грудное молоко нет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работу с другими механизмами
При применении декскетопрофена возможны головокружение и повышенная утомляемость, что может повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими препаратами

Нижеприведенные взаимодействия лекарственных средств в целом характеризуют препараты класса НПВС.
Комбинации, которые не рекомендуются для применения с препаратом Кейвер®
Другие НПВС, в том числе салицилаты в высоких дозах (более 3 г/сутки): увеличивается риск возникновения пептических язв за счет синергического действия.
Гепарин и антикоагулянты непрямого действия (например, варфарин): усиливается действие антикоагулянтов, что может привести к увеличению времени кровотечения; если избежать такой комбинации нет возможности, необходимо пристальное наблюдение за состоянием пациента с соответствующим контролем лабораторных показателей.
Кортикостероиды: повышается риск возникновения пептических язв и кровотечений в пищеварительном тракте.
Препараты лития: повышается уровень лития в крови вплоть до токсических значений за счет уменьшения его выведения почками.
Метотрексат при применении в высоких дозах (15 мг/неделю и более): повышается уровень метотрексата в крови за счет уменьшения его выведения почками, что приводит к токсическому воздействию на систему крови.
Гидантоин и сульфонамиды: повышается токсичность этих веществ.
Комбинации, требующие осторожного применения с препаратом Кейвер®
Диуретики, ингибиторы АПФ, антибиотики группы аминогликозидов и антагонисты рецепторов ангиотензина II. Декскетопрофен ослабляет действие диуретических средств и других антигипертензивных средств. У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например, при обезвоживании или у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек) может ухудшиться состояние при одновременном применении средств, угнетающих действие циклооксигеназы, с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II и антибиотиками группы аминогликозидов. Как правило, это ухудшение носит обратимый характер. При применении декскетопрофена одновременно с любым диуретическим средством надо быть уверенным, что пациент адекватно гидратирован, а во время лечения проводить контроль функции почек.
Метотрексат при применении в малых дозах (менее 15 мг/неделю): возможно повышение токсического действия на систему крови за счет уменьшения его выведения почками; при необходимости применения такой комбинации необходим еженедельный контроль картины крови, особенно при наличии даже незначительного снижения функции почек, а также у пациентов пожилого возраста.
Пентоксифиллин: повышается риск кровотечений, поэтому необходимо наблюдать за пациентом и контролировать время кровотечения.
Зидовудин: существует риск увеличения токсического влияния зидовудина на эритропоэз (токсическое воздействие на ретикулоциты), вплоть до развития тяжелой анемии, через неделю после применения НПВС, поэтому в первые 1-2 недели после начала терапии НПВС необходимо проводить анализ крови с подсчетом количества ретикулоцитов.
Производные сульфонилмочевины: НПВС могут усиливать гипогликемическое действие препаратов сульфонилмочевины за счет их вытеснения из связей с белками крови.
Комбинации, требующие внимания при применении с препаратом Кейвер®
Бета-адреноблокаторы: может снижаться их антигипертензивное действие за счет угнетения синтеза простагландинов.
Циклоспорин и такролимус: усиление токсического действия этих препаратов на почки за счет влияния НПВС на синтез простагландинов; при применении такой комбинации следует регулярно контролировать функции почек.
Тромболитические препараты: повышенный риск кровотечений.
Ингибиторы агрегации тромбоцитов и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина: повышенный риск развития пептических язв и кровотечений в пищеварительном тракте.
Пробенецид: повышение концентрации декскетопрофена в плазме крови за счет снижения уровня его ренальной канальцевой секреции и глюкуронизации; в таком случае надо проводить коррекцию дозы декскетопрофена.
Сердечные гликозиды: может повышаться их концентрация в плазме крови.
Мифепристон: уменьшение его эффективности за счет уменьшения синтеза простагландинов, поэтому НПВС не следует применять в течение 8-12 суток после применения мифепристона.
Хинолины: применение их в высоких дозах в комбинации с НПВС повышает риск развития судорог.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к декскетопрофену, любому другому нестероидному противовоспалительному средству или к вспомогательным веществам препарата.
Применение пациентам, у которых вещества с подобным механизмом действия, например, ацетилсалициловая кислота и другие НПВС, вызывают приступы бронхиальной астмы, бронхоспазм, острый ринит или приводят к развитию полипов в носу, крапивнице или ангионевротическому отеку.
Активная фаза язвенной болезни/кровотечение в пищеварительном тракте или подозрение на их наличие, рецидивирующее течение язвенной болезни/кровотечения в пищеварительном тракте в анамнезе (не менее 2 подтвержденных фактов язвы или кровотечения), а также хроническая диспепсия.
Кровотечение или перфорация в пищеварительном тракте в анамнезе, связанные с применением НПВС.
Кровотечение в пищеварительном тракте, другие кровотечения в активной фазе или повышенная кровоточивость.
Болезнь Крона или неспецифический язвенный колит.
Бронхиальная астма в анамнезе.
Тяжелая сердечная недостаточность.
Умеренное или тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина

Состав

действующее вещество:
1 таблетка содержит декскетопрофена (в виде декскетопрофена трометамола) 25 мг;
вспомогательные вещества:
целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, крахмал кукурузный, натрия крахмалгликолят, глицерол дистеарат;
состав оболочки Аквариус Prime BAP218010 white: гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль.

Передозировка

Симптоматика передозировки неизвестна. Аналогичные лекарственные средства вызывают нарушения со стороны пищеварительного тракта (рвота, анорексия, боли в животе) и нервной системы (сонливость, вертиго, дезориентация, головная боль).
Лечение
При случайной передозировке следует немедленно начать симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Если взрослый пациент или ребенок принял дозу больше 5 мг/кг массы тела, в течение 1 часа нужно применять активированный уголь. Для выведения декскетопрофена можно применять гемодиализ.

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности. 2 года.
Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Поиск лекарств в аптеках Беларуси. Медицинские советы, новости, медицинские вакансии

г.п. Антопольд. Б. Новоселкиа.г. Б. Чучевичиг. Барановичиг. Бараньа.г. Бездежп. Беловежскийг. Белоозерска.г. Белоушаг. Белыничиа.г. Бенякониа.г. Бережноег. Березаг. Березиноп. Березинскоег. Березовкаг.п. Берестовицап. Берестьег.п. Бешенковичиг. Бобруйскг.п. Болбасовоп. Большевикд. Большие Эйсмонтыг. Борисовп. Боровляныа.г. Бостыньг. Браславг. Брестг. Буда-Кошелевоа.г. Бытеньг. Быховд. Василишкид. Великоритад. Вертелишкид. Верховичиг. Вилейкаг. Витебскд. Вишневог. Волковыска. г. Волмаг. Воложинд. Волчинд. Вольног.п. Вороновог. Высокоег. Ганцевичип. Гатовог. Глубокоег.п. Глускд. Голынкад. Гольшаныг. Гомельг. Горкиа.г. Городецг.п. Городеяг.п. Городищеп. Городищед. Городнаяд. Грескг. Гродног. Давид-Городокд. Дембровод. Деревнаяа.г. Детковичиг. Дзержинска.г. Дивинг. Добрушд. Долгиновод. Долгоед. Домановог.п. Домачевод. Драчковог.п. Дрибинг. Дрогичинп. Дружныйг. Дубровног. Дятловог. Жабинкап. Ждановичиг.п. Желудока.г. Жемчужныйд. Жировичиг. Житковичиг. Жлобинг. Жодиног. Заславльг.п. Зельваг. Ивановог. Ивацевичиг.п. Ивенецг. Ивьед. Ижад. Ильяд. Индураг. Каменецд. Каменкад. Каменюкид. Кемелишкиг. Кировска.г. Клепачиг. Клецкг. Климовичиг. Кличевг. Кобрина.г. Кожан-Городокг.п. Козловщинап. Колодищиг. Копыльг.п. Копысьг.п. Кореличиг. Коссовод. Костюковичиг.п. Кохановоа.г. Красная Воляг.п. Красная Слободаг.п. Краснопольег.п. Красносельскийг.п. Кривичид. Кривошинг. Кричевг.п. Круглоег. Крупкид. Ланьд. Ласицкд. Лахваг.п. Лельчицыг. Лепельа.г. Леснаяп. Леснойг. Лидаа.г. Линовог. п. Логишинг. Логойскд. Лошницаг. Лунинеца.г. Лысковог. Любаньг.п. Любчаа.г. Лядецг. Ляховичид. Малечг. Малоритад. Маревильг. Марьина Горкаг.п. Мачулищиа.г. Межевог. Микашевичид. Миловидыг. Минскг.п. Мирп. Михановичиг. Могилевд. Могильног. Мозырьг. Молодечноа.г. Молотковичид. Молчадьг. Мостыг. Мстиславльг. Мядельп. Нарочьп. Негорелоег. Несвижг. Новогрудокг.п. Новоельняд. Новоколосовог. Новополоцка.г. Новоселкид. Новые Лыщицыд. Озероп. Октябрьскийп. Олехновичид. Ольгомельд. Ольшаныа.г. Ореховскг. Оршаг. Осиповичиг.п. Остриног.п. Островецп. Острошицкий Городока.г. Оховог. Ошмяныа.г. Парохонскд. Первомайскаяд. Першаиг. Пинскг.п. Плещеницыа.г. Плотницаа.г. Погороднод. Погост-Загородскийа.г. Подгорнаяд. Полонечкад. Полонкаг. Полоцкд. Поречьег.п. Порозовог. Поставып. Правдинскийг. Пружаныд. Пуховичиг.п. Радошковичиг.п. Радуньа.г. Раковд. Ратомкад. Реченьр.п. Речицаг. Речицаг. Рогачевг.п. Россьа.г. Рубельг.п. Руденскг.п. Ружанып. Самохваловичиг. Светлогорскг.п. Свирьг. Свислочьг.п. Свислочьп. Сеницаа. г. Синкевичид. Синявкаг. Скидельп. Скрибовцыг. Славгородг. Слонимг. Слуцкг.п. Смиловичиг. Смолевичиа.г. Смольяныг. Сморгоньд. Сновг. Солигорскд. Солыг.п. Сопоцкинп. Сосныд. ст. Городеяд. Станьковог.п. Старобинг. Старые Дорогиг. Столбцыг. Столина.г. Столовичиа.г. Стругаа.г. Сухопольг.п. Телеханыд. Тешевлег. Толочина.г. Томашовкад. Туховичиг. Уздаг. Фанипольа.г. Федорыг. Хойникиг.п. Холопеничиг.п. Хотимскд. Хотиславд. Хотыничиг. Чаусыг. Червеньг. Черикова.г. Чернавчицып. Чистьг.п. Шарковщинаг.п. Шерешевог. Шкловг. Щучинп. Энергетикова.г. Язно

Руководство по дозировке пириметамина / сульфадоксина + максимальная доза, корректировки

Применяется для следующих дозировок: 25 мг-500 мг

Обычная доза для взрослых для:

Обычная детская доза для:

Дополнительная информация о дозировке:

Обычная доза для взрослых при малярии

2 или 3 таблетки перорально однократно после 3-7-дневного курса хинина (650 мг каждые 8 часов).

Обычная доза для взрослых для профилактики малярии

1 таблетка перорально каждую неделю за 1-2 дня до отъезда в эндемичную зону; продолжить прием во время пребывания и в течение 4-6 недель после возвращения.

Альтернатива: 2 таблетки каждые 2 недели за 1-2 дня до отъезда в эндемичный район; продолжить прием во время пребывания и в течение 4-6 недель после возвращения.

Обычная доза для взрослых для профилактики пневмоцистной пневмонии

1 таблетка (25/500 мг) перорально один или два раза в неделю.

Пириметамин-сульфадоксин обычно не рекомендуется для профилактики PCP, за исключением случаев, когда нельзя использовать триметоприм-сульфаметоксазол, пентамидин, дапсон / пириметамин / лейковорин, атоваквон или дапсон.

Обычная детская доза от малярии

> 2 месяцев:
5-10 кг: Половина таблетки перорально один раз
11-20 кг: 1 таблетка перорально один раз
21-30 кг: 1,5 таблетки перорально один раз
31-45 кг: 2 таблетки перорально одна время
> 45 кг: 3 таблетки перорально один раз

Курс хинина от 3 до 7 дней должен предшествовать дозе пириметамин-сульфадоксина.

Обычная детская доза для профилактики малярии

> 2 месяцев:
5-10 кг: 1/4 (0,25) таблетки перорально один раз в неделю
11-20 кг: 1/2 (0.5) таблетка перорально один раз в неделю
21-30 кг: 3/4 (0,75) таблетка перорально один раз в неделю
31-45 кг: 1 таблетка перорально один раз в неделю
> 45 кг: 1,5 таблетки перорально один раз в неделю

Начать За 1 или 2 дня до отъезда в эндемичный район; продолжить прием во время пребывания и в течение 4-6 недель после возвращения.

Корректировка дозы для почек

С осторожностью рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью. Во время терапии рекомендуются функциональные тесты почек и анализ мочи.

Повторное профилактическое применение противопоказано пациентам с почечной недостаточностью.

Коррекция дозы для печени

С осторожностью рекомендуется пациентам с нарушением функции печени. Повторное профилактическое применение противопоказано пациентам с печеночной недостаточностью.

Меры предосторожности

У пациентов, принимавших пириметамин-сульфадоксин, наблюдались тяжелые побочные эффекты, включая фатальный синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Прекратите прием этого лекарства при первых признаках кожной сыпи или при уменьшении количества форменных элементов крови, или при возникновении активных бактериальных или грибковых инфекций.

Сульфадоксин-пириметамин противопоказан пациентам с дискразиями крови, мегалобластной анемией из-за дефицита фолиевой кислоты и детям младше 2 месяцев.

Прекратите прием при развитии дефицита фолиевой кислоты.

Профилактику нельзя продолжать более 2 лет.

Диализ

С осторожностью рекомендуется пациентам с почечной недостаточностью. Повторное профилактическое применение противопоказано пациентам с почечной недостаточностью.

Другие комментарии

При начале профилактики или лечения малярии следует обращаться к текущим рекомендациям CDC.

Дозу следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая большим количеством жидкости после еды.

Подробнее о пириметамине / сульфадоксине

Потребительские ресурсы

Другие бренды: Fansidar

Профессиональные ресурсы

Соответствующие лечебные руководства

Дополнительная информация

Всегда консультируйтесь со своим врачом, чтобы убедиться, что информация, отображаемая на этой странице, применима к вашим личным обстоятельствам.

Заявление об отказе от ответственности за медицинское обслуживание

Индапамид (пероральное введение) Использование по назначению

Использование по назначению

Информация о лекарствах предоставлена: IBM Micromedex

Помимо этого лекарства, лечение высокого кровяного давления может включать контроль веса и изменение типов продуктов, которые вы едите, особенно продуктов с высоким содержанием натрия (соли) или калия. Ваш врач скажет вам, какие из них наиболее важны для вас. Перед изменением диеты проконсультируйтесь с врачом.

Многие пациенты с высоким кровяным давлением не замечают никаких признаков проблемы. Очень важно принимать лекарство точно в соответствии с указаниями и записываться на прием к врачу, даже если вы чувствуете себя хорошо.

Помните, что это лекарство не вылечит ваше высокое кровяное давление, но оно помогает его контролировать. Вы должны продолжать принимать его в соответствии с указаниями, если хотите снизить кровяное давление и удерживать его на низком уровне.Возможно, вам придется принимать лекарства от высокого кровяного давления всю оставшуюся жизнь. Если не лечить высокое кровяное давление, оно может вызвать серьезные проблемы, такие как сердечная недостаточность, заболевание кровеносных сосудов, инсульт или заболевание почек.

Дозирование

Доза этого лекарства будет разной для разных пациентов. Следуйте указаниям врача или указаниям на этикетке. Следующая информация включает только средние дозы этого лекарства. Если ваша доза отличается, не меняйте ее, если это вам не скажет врач.

Количество лекарства, которое вы принимаете, зависит от его силы. Кроме того, количество доз, которые вы принимаете каждый день, время между дозами и продолжительность приема лекарства зависят от медицинской проблемы, для которой вы принимаете лекарство.

Для пероральной лекарственной формы (таблеток):
- При задержке жидкости (отеках):
  - Взрослые? Сначала 2,5 миллиграмма (мг) один раз в день утром. Ваш врач может изменить вашу дозу по мере необходимости.Однако доза обычно составляет не более 5 мг.
  - Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.
- При повышенном артериальном давлении:
  - Взрослые? Сначала 1,25 миллиграмма (мг) один раз в день утром. Ваш врач может изменить вашу дозу по мере необходимости. Однако доза обычно составляет не более 5 мг.
  - Дети? Использование и доза должны определяться вашим доктором.

Пропущенная доза

Если вы пропустите прием этого лекарства, примите его как можно скорее.Однако, если пришло время для следующей дозы, пропустите пропущенную дозу и вернитесь к своему обычному графику дозирования. Не принимайте двойные дозы.

Хранилище

Хранить лекарство в закрытом контейнере при комнатной температуре, вдали от источников тепла, влаги и прямого света. Беречь от замерзания.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не храните устаревшие лекарства или лекарства, которые больше не нужны.

Спросите у своего лечащего врача, как следует утилизировать любое лекарство, которое вы не используете.

Последнее обновление частей этого документа: 1 июня 2021 г.

Авторские права © IBM Watson Health, 2021 г. Все права защищены. Информация предназначена только для использования Конечным пользователем и не может быть продана, распространена или иным образом использована в коммерческих целях.

Метаболическая судьба фенлозиновой кислоты у химерных мышей с гуманизированной печенью

Chemicals and regents

Фенклозиновая кислота [(2- (4-хлорфенил) -1,3-тиазол-4-ил] уксусная кислота) была получена из Управление комплексами (AstraZeneca, Гетеборг, Швеция).Марка ацетонитрила (ACN) для ЖХ / МС была предоставлена Fisher Scientific (Лафборо, Великобритания). Вода подавалась из внутренней системы очистки воды (Milli-Q ^®, Merck Millipore, Дармштадт, Германия). Муравьиная кислота (FA) имела степень чистоты для ВЭЖХ от ProteoChem (Hurricane, UT, USA).

Дозирование животных

Пяти самцам PXB-мышей и трем самцам PXB-мышей с канюлированной желчью (возраст 12–18 недель) с диапазоном индекса замещения гепатоцитов человека 79,7–92,0% (в среднем: 86,5%) были трансплантированы гепатоциты человека и получены PhoenixBio Co., Ltd. Человеческие гепатоциты были получены от человека-донора (Lot BD195) компанией BD Biosciences (Сан-Хосе, Калифорния). Животных содержали в стандартных условиях (например, 12-часовой цикл свет / темнота со свободным доступом к пище и воде с контролем температуры и влажности). Перед введением дозы мышей акклиматизировали в течение соответствующего периода перед началом исследования (проведенного в InterVivo Solutions Inc. (IVS) (Миссиссауга, Онтарио, Канада)) в соответствии с принципами Закона о животных для исследований Онтарио и соблюдались руководящие принципы Канадского совета по уходу за животными (CCAC) (Руководство по уходу и использованию экспериментальных животных) и соответствующие политики.Протокол был рассмотрен и одобрен Комитетом по уходу и использованию животных исследовательского центра (IACUC) до начала исследования в соответствии со стандартными операционными процедурами IACUC. Для перорального введения фенлозиновую кислоту растворяли в воде в дозе 1 мг / мл, вводимой в дозированном объеме 10 мл / кг в дозе 10 мг / кг, доза, которая использовалась в предыдущих исследованиях на мышах. Двум PXB-мышам вводили только носитель, тогда как трем интактным PXB и трем PXB-мышам с канюлированной желчью вводили лекарственное средство. Мышей помещали в клетки для метаболизма сразу после введения дозы. Мочу и фекалии собирали через 2–0, 0–6, 6–12 и 12–24 ч после введения дозы. Желчь собирали у канюлированных животных через –2–0, 0–6, 6–12 и 12–24 ч. До анализа образцы хранили при –80 ° C. Серийные образцы крови (20, 250 мкл в конце), взятые из хвостовой вены, собирали в покрытые гепарином микропробирки через 0, 0,25, 0,5, 1, 2, 6 и 24 ч после введения дозы, центрифугировали при 3200 × 90 169 g в течение 5 мин при 4 ° C и плазма перенесена в 1.Криопробирки на 5 мл. Образцы крови были взяты у контрольных животных перед введением дозы и после прекращения приема. Образцы крови замораживали при -80 ° C.

Подготовка образцов для определения профиля метаболитов

Для получения профилей метаболитов для плазмы использовались отдельные образцы плазмы для всех временных точек, если объем образца составлял ≥ 15 мкл. В плазму добавляли три объема ACN и перемешивали на вортексе для осаждения белков с последующим центрифугированием при 20000 g в течение 10 минут при 5 ° C. Супернатанты разбавляли 1: 1 водой и вводили в систему ЖХ-МС.

Аликвоты (50 или 100 мкл) пробы мочи перед дозой, 0–6, 6–12 и 12–24 ч смешивали с 5 или 10 мкл ACN, встряхивали и центрифугировали при 20000 g на 10 мин при 5 ° C. Прозрачный супернатант брали для анализа ЖХ-МС.

Аналогичным образом аликвоты желчи (10 мкл), взятые из проб до введения дозы, 0–6, 6–12 и 12–24 ч, разбавляли в 100 раз 10% ACN в воде. Затем образцы встряхивали и центрифугировали при 20 000 g в течение 10 минут при 5 ° C, и прозрачный супернатант отбирали для анализа ЖХ-МС.

Аликвоты фекалий (примерно 70 мг) из предварительных доз, 0–12 и 12–24 часов были смешаны с 200 мкл воды вместе с шариками из диоксида циркония и гомогенизированы (10 с, 5000 об / мин) с использованием гомогенизатора Precellys 24 (Bertin Instruments, Версаль, Франция). Затем к каждому образцу добавляли ACN (500 мкл), образцы перемешивали на вортексе и центрифугировали при 20000 g в течение 10 минут при 5 ° C. Супернатант удаляли и упаривали почти досуха с N ₂ при комнатной температуре и восстанавливали в 200 мкл 30% ACN в воде.Образцы центрифугировали при 20 000 90 169 g в течение 10 мин при 5 ° C и супернатант анализировали с помощью ЖХ-МС.

Для анализа печени к прибл. Добавляли 200 мкл воды. 300 мг ткани вместе с шариками из диоксида циркония и образцы гомогенизировали (10 с, 5000 об / мин) с использованием гомогенизатора Precellys 24. Затем к каждому образцу добавляли ACN (1,0 мл), образцы перемешивали на вортексе и центрифугировали при 20000 g в течение 10 минут при 5 ° C. Супернатант удаляли и упаривали почти досуха с N ₂ при комнатной температуре, а затем восстанавливали в 200 мкл 30% ACN в воде.Образцы центрифугировали при 20 000 90 169 g в течение 10 мин при 5 ° C и супернатант анализировали с помощью ЖХ-МС.

В случае почки брали всю правую почку (вес от 100 до 350 мг), добавляли 100 мкл воды и гранулы диоксида циркония и гомогенизировали (10 с, 5000 об / мин) с использованием гомогенизатора Precellys 24. После гомогенизации к каждому гомогенату добавляли 500 мкл ACN, образцы перемешивали на вортексе и центрифугировали при 20000 g в течение 10 минут при 5 ° C. Супернатант удаляли и упаривали почти досуха с N ₂ при комнатной температуре и восстанавливали в 100 мкл 30% ACN в воде.Образцы центрифугировали при 20 000 90 169 g в течение 10 мин при 5 ° C и супернатанте использовали в анализе ЖХ-МС.

Профилирование метаболитов на основе UPLC – MS

Структурная характеристика метаболитов и профили метаболитов были выполнены с использованием системы УВЭЖХ Agilent 1290 Infinity II, подключенной к системе Agilent 6560A IM QTOF (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США), оснащенной электрораспылением источник ионизации (ESI) работал в режиме положительных ионов в диапазоне масс м / z 50–1000.Элюирование с обращенно-фазовым градиентом проводили на колонке Acquity U (H) PLC BEH C18 (2,1 × 100 мм, 1,7 мкм, Waters) при комнатной температуре. Подвижные фазы состояли из 0,1% ЖК в воде (A) и ACN (B). Используемый градиент был следующим: 10% B в 0 мин увеличивалось до 70% B через 6,0 мин. Композицию растворителя выдерживали при 70% B в течение 0,5 мин, а затем снижали до 10% B через 6,7 мин. Для анализа вводили 10 мкл каждого образца. Спектры МС полного сканирования были получены в диапазоне масс 50–1000 Да. Целевые спектры МСМС были получены для выбранных метаболитов при средней ширине изоляции (~ 4 м / z ) с использованием энергии столкновения 17 В.

Идентификация метаболитов с помощью MS

Точные массы метаболитов определяли по протонированным и / или содированным молекулам в режиме положительного ESI – TOF – MS. Окно масс ± 2 Да было использовано для иона-предшественника, чтобы удерживать кластеры изотопов Cl-35 / Cl-37 в режиме иона продукта MSMS, и точные массы ионов-фрагментов были получены после индуцированной столкновением диссоциации. Основные пути фрагментации, наблюдаемые в масс-спектре фенлозиновой кислоты (см. Онлайн-ресурс 1, рис.S1 и S2) были выяснены и использованы в качестве основы для интерпретации метаболитов, обнаруженных в образцах, и для предложения структур. Ошибка массы для каждого предложенного метаболита и ионной структуры фрагмента была <5 ppm (диапазон, например, 0,03–1,27 мДа для метаболитов, наблюдаемых в плазме) по сравнению с теоретической точной массой. Для тех метаболитов, для которых невозможно было получить данные MSMS, идентификация была основана на точной массе протонированных и / или содированных молекул и ссылкой на ранее опубликованные работы нашей группы (Martin et al.2014 и; Пикап и др. 2017).

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки вашего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.
Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.
Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в файлах cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Льготы 2018 —

Возмещение платы за обучение
В рамках программы возмещения платы за обучение сотрудники, занятые полный рабочий день, могут иметь право на получение помощи в образовании на сумму до 10 000 долларов США, если они получают высшее образование и работают над получением степени и / или сертификата, который будет для них подготовлен любое положение LSS. Учебная помощь может быть предоставлена только для покрытия стоимости обучения и будет выплачиваться после того, как студент успешно завершит каждый класс.Все запросы должны быть отправлены и одобрены до начала занятий или программ. Дополнительные положения и условия, применимые к этой программе, включая требования к выплате, можно найти в Политике управления персоналом «Возмещение платы за обучение» на LSSLink, и сотрудник обязан ознакомиться с политикой, которой он должен соответствовать.

Программа стипендий для медсестер
Медсестры, работающие полный рабочий день, могут иметь право на получение помощи в образовании до 10 000 долларов США, если они получают степень медсестры (т. е. LPN, ADN, BSN и / или MSN). Образовательная помощь может быть предоставлена только для покрытия стоимости обучения и может быть выплачена студенту авансом (т. Е. До начала занятий). Все запросы должны быть отправлены и одобрены до начала занятий или программ. Дополнительные положения и условия, которые применяются к этой программе, включая требования к выплате, можно найти в Политике управления персоналом «Программа стипендий для медсестер» на сайте LSSLink, и сотрудники обязаны ознакомиться с политикой, которой они должны соответствовать.

Помощь в обучении — программы сертифицированного помощника медсестры (CNA) и сертифицированного специалиста по лекарствам (CMT)
В рамках программы помощи в области образования CNA и CMT сотрудники, работающие полный или неполный рабочий день, могут иметь право на получение помощи в получении образования для продолжения работы по программе C.N.A. и / или C.M.T. сертификация. Для C.N.A. В рамках программы это пособие обеспечивает до 725 долларов США на оплату обучения, экзаменов и материалов, а также регулярную оплату времени, проведенного в классе (до 75 часов) и в клинике (до 100 часов). Для C.M.T. В рамках программы это пособие обеспечивает до 490 долларов США на оплату обучения, экзаменов и материалов, а также регулярную оплату времени, проведенного в классе (до 64 часов) и в клинике (до 8 часов). Все запросы должны быть отправлены и одобрены до начала занятий или программ. Дополнительные положения и условия, которые применяются к этой программе, включая требования к выплате, можно найти в Политике управления персоналом «Помощь в обучении — Программы CNA и CMT» на сайте LSSLink, и сотрудники обязаны ознакомиться с политикой, в соответствии с которой они должны исполнять.

Выбор школы CNA или CMT? Сетевая академия по уходу за престарелыми — отличный вариант для сотрудников LSS, которые могут посещать программу в столичном районе Сент-Луиса. Сеть Senior Care Network была создана в 2015 году как школа-партнер LSS, предлагающая отличное образование по значительно сниженной цене для сотрудников LSS. Расположенный в LSS Mason Pointe, расходы на обучение и принадлежности установлены на уровне, который будет на 100% покрываться программой помощи LSS в области образования, описанной выше. Чтобы узнать больше, посетите www.cnatrainingacademystl.com.

Ruth & Willis Piehl Educational Awards
В рамках программы Ruth & Willis Piehl Educational Awards все сотрудники LSS (за исключением тех, кто имеет статус PRN) могут иметь право на получение помощи в образовании до 5000 долларов США для любого обучения, которое улучшит их карьеру варианты в LSS. Премия Piehl Awards покрывает расходы на обучение (GED, английский как второй язык и программы сертификации), а также книги, расходные материалы и сборы.Все запросы должны быть отправлены и одобрены до начала занятий или программ. Дополнительные положения и условия, применимые к этой программе, включая требования к выплате, можно найти в Обзоре программы, приведенном ниже, и ответственность за ознакомление с политикой, которой они должны соблюдать, является обязанностью сотрудника.

(PDF) Фармакокинетика и метаболизм люмиракоксиба у химерных гуманизированных и муринизированных мышей FRG

Было высказано предположение, что коксиб lumira-

обнаружен у человека, в результате чего препарат был в значительной степени распространен. от терапевтического использования, в результате образования

реактивных метаболитов типа, наблюдаемого для

родственного лекарственного средства диклофенака [e.г., 24–27]. Действительно, Ли и др. [8] показали

, что микросомы печени крысы и человека, а также гепато-

цитов человека были способны к биотрансформации in vitro лекарственного средства

посредством опосредованной CYP2C9 реакции на два N-ацетилцистеинила (NAC)

конъюгатов (меркаптуратов). Структуры этих меркаптуратов

соответствуют 3

-NAC-4

-гидрокси-лумиракоксиб и де-фтори-

nated 4

hydroxy-6 -дес-фторлумиракоксиб (метаболическое образование дегало-

также описано in vitro для диклофенака [28]).

Однако ни один из двух меркаптуратов (или структурно связанных метаболитов

) не был обнаружен ни в исследовании болизма мета-

человека с радиоактивной меткой [18], ни в нашем недавнем исследовании на мышах C57bl / 6J

[12] . Точно так же, несмотря на тщательное исследование мочи,

проб желчи и экстрактов фекалий, мы не обнаружили никаких следов этих

метаболитов или свидетельств метаболического дефторирования в образцах

, полученных от Hu-FRG

или Mu-FRG

мышей в

в настоящем исследовании.Ввиду отсутствия доказательств наличия реактивных метабо-

литов в результате окислительного метаболизма в этих исследованиях in vivo,

и предположении, что токсичность люмиракоксиба, наблюдаемая у людей

, была результатом метаболической биоактивации, потенциальным кандидатом является

человека. образование химически реактивных конъюгатов ацилглюкуронида.

Ацилглюкурониды уже давно связаны с лекарствами, которые вызывают

ЛПП [29,30], и при физиологическом pH могут подвергаться как гидролизу

, так и трансацилированию с сопутствующим образованием стабильных

аддуктов к белкам посредством ряда механизмов [31]. В этом исследовании

в мочевых профилях мышей Hu-FRG

преобладали

ацилглюкуронид люмиракоксиба (M11C) с меньшими количествами

трансацилированных глюкуронидов, таких как M11A / B). . В то время как

мало что известно о реакционной способности глюкуронида люмиракоксибацила

, ряд исследований показал ковалентную модификацию белков за счет ацилглюкуронида структурного аналога диклофенака

.Так, в исследованиях на крысах с использованием антитела против диклофенака

, модифицированные диклофенаком белки

были обнаружены на канальцевых мембранах [32]. Образование этих аддуктов

требовало присутствия функционального Mrp2 и было приписано

диклофенакацилглюкурониду. Кроме того, ацилглюкуронид

НПВС зомепирак, как было показано, образует аддукт с дипептидилпептидазой IV (DPP IV) крысы

, который был идентифицирован (in vitro и

в экстрактах печени) с помощью иммуноблоттинга [33]. Присутствие этого аддукта

предполагало, что DPP IV был одним из белков, ковалентно модифицированных

во время экскреции лекарства с желчью, и аналогичное связывание

с DPP IV в печени крысы было также показано для диклофенака [34]. .

Также сообщалось о наличии циркулирующего лекарственно-модифицированного

HSA в образцах, взятых у пациентов, которым вводили

диклофенак, где «по крайней мере, часть этих модификаций» составляла

, что связано с реактивностью ацилглюкуронида [ 35].

При сравнении и сопоставлении различных профилей метаболитов

, наблюдаемых у двух разновидностей химерных мышей и животных C57bl / 6J

, в отношении метаболизма люмиракоксиба у людей, как показано в

как на массовых хроматограммах, так и на «Меткарта»

, представленная в таблице 4, ясно, что существует большая степень сходства между химерными мышами Hu-FRG

и людьми, чем для

дикого типа или Mu- FRG

мыши. Однако также ясно, что

мышей Mu-FRG

, продуцируя многие из тех же метабо-

литов, не были эквивалентны животным C57bl / 6J, но также продуцировали

некоторых метаболитов. видно в профилях Hu-FRG

, как

, а также выявляет ряд уникальных метаболитов, таких как, например,

M1G (неназначенный конъюгат 5-COOH) и M1H (неназначенный конъюгат

OH ) (см. таблицу 3).

Различия между мышами Mu-FRG

и дикого типа C57bl / 6J

, с одной стороны, и сходство между мышами Mu-FRG

и Hu-FRG

с другой стороны, химерные мыши интригуют и порождают

ряд вопросов. Вполне возможно, что создание мыши

FRG

(экстракция, культивирование и трансплантация мыши

) привело к повышенной индукции внепеченочных ферментов

, особенно в стенке кишечника, как предполагалось. по очевидной на

более низкой пероральной AUC для препарата у химерных мышей обоих типов.

Однако на основе профилей метаболитов ЖХ-МС

, определенных здесь для мышей Hu-FRG

и Mu-FRG

, есть четкие качественные различия между двумя типами. химерного животного в

, количество общих химерных метаболитов, специфичных для мышей, продуцировалось. Очевидно, необходимы дальнейшие исследования для определения

степени внепеченочного метаболизма люмиракоксиба у мышей

, чтобы пролить свет на эти вопросы.

Определение метаболической судьбы люмиракоксиба в печени chi-

-мерных мышей Hu-FRG

с использованием ЖХ-МС показывает, что первые

представляют метаболический профиль, который повторяет метаболизм

человека. лекарство более точно, чем у мышей Mu-FRG

химерных

или мышей C57bl / 6J дикого типа. Проще говоря, с точки зрения продуцируемых метаболитов

, Mu-FRG

оказался чем-то вроде промежуточного

между мышью C57bl / 6J и химерой Hu-FRG

, но там

также были существенные качественные различия. Несмотря на тщательный анализ данных ЖХ-МС между

, ни дефторированные метаболиты

, ни метаболиты, свидетельствующие об образовании реактивных метаболитов,

, такие как меркаптураты, не были обнаружены ни в крови, ни в экскрементах

либо Hu- FRG

или Mu-FRG

мышей в настоящем исследовании, как

в нашем предыдущем исследовании на мышах C57bl / 6J [12].

В целом, хотя наблюдались некоторые различия между мета-

болизмом люмиракоксиба у химерных мышей Hu-FRG

человек, они были относительно незначительными и, как следствие, могут давать

более полезная прогностическая модель метаболизма человека, чем другие

доклинических видов.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии финансового или коммерческого конфликта интересов

Список литературы

[1] И. Кола, Дж. Лэндис, Может ли фармацевтическая промышленность снизить уровень выбытия? Nat.

Rev. Drug Discovery 3 (2004) 711–716.

[2] M.J. Waring, J. Arrowsmith, A.R. Лич, П.Д. Лисон, С. Мандрелл, Р.М. Owen,

et al., Анализ отсева кандидатов в лекарственные препараты из четырех крупных фармацевтических компаний

, Nat.Rev. Drug Discovery 14 (2015) 475–486.

[3] Н. Капловиц, Идиосинкразическая гепатотоксичность лекарственных средств, Nat. Rev. Drug Discov. 4

(2005) 489–499.

[4] Дж. Р. Сеньор, Гепатотоксичность лекарств с точки зрения регулирования, Clin. Liver Dis.

11 (2007) 507–524.

[5] S. Chitturi, G.C. Фаррелл, Определение лиц, подверженных риску лекарственного поражения печени: является ли специфичность

человеческого лейкоцитарного антигена ключевым фактором? Гепатология 53 (2011) 358–362.

[6] Б. Баннварт, Ф.Беренбаум, Люмиракоксиб в лечении остеоартрита

и острой боли, Экспертное мнение. Фармакотер. 8 (2007) 1551–1564.

[7] А. Буванендран, Р. Баркин, Лумиракоксиб, Drugs Today 43 (2007) 137–147.

[8] Y. Li, J.G. Слаттер, З. Чжан, Ю. Ли, Г.А. Досс, М. Браун и др., Метаболическая активация in vitro

люмиракоксиба в препаратах печени крыс и человека, Drug Metab.

Утилизация. 36 (2008) 469–473.

[9] Дж. Б. Сингер, С. Левицки, Э.Leroy, F. Yang, X. Zhao, L. Klickstein, et al., Обширное исследование генома-

идентифицирует аллели HLA, связанные с поражением печени, связанным с люмиракоксибом,

, Nat. Genet. 42 (2010) 711–714.

[10] N.C. Teoh, G.C. Фаррелл, Гепатотоксичность, связанная с нестероидными противовоспалительными препаратами против

, Clin. Liver Dis. 7 (2003) 401–413.

[11] П. Канг, Д. Далви, Э. Смит, М. Реннер, Биоактивация люмиракоксиба пероксидазами

и микросомами печени человека: идентификация нескольких хинонов

промежуточных продуктов имина и аддуктов GSH, Chem.Res. Toxicol. 22 (2009) 106–117.

[12] А.П. Дики, К.Е. Уилсон, К. Шрайтер, Р. Вер, И.Д. Уилсон, Р.Дж. Riley,

Метаболизм люмиракоксиба у самцов мышей C57bl / 6J: характеристика новых метаболитов

in vivo, Xenobiotica (2016), http://dx. doi.org/10.1080/

00498254.2016.1206239.

[13] Х. Азума, Н. Полк, А. Ранаде, К. Доррелл, М. Аль-Далими, Э. Эллис и др., Устойчивое

экспансия гепатоцитов человека в Fah — / — / Rag2- / — / Il2rg — / — мыши, Nat.

Biotechnol. 25 (2007) 903–910.

[14] Х. Камимура, Н. Накада, К. Судзуки, А. Мера, К. Суда, Ю. Мураками и др.,

Оценка химерных мышей с гуманизированной печенью как инструмент для прогнозирования

циркулирующих метаболиты человека, Drug Metab. Фармакокинет. 25 (2010) 223–

235.

A.P. Dickie et al. / Биохимическая фармакология xxx (2017) xxx – xxx 11

Цитируйте эту статью в прессе как: A.P. Dickie et al., Фармакокинетика и метаболизм люмиракоксиба у химерных гуманизированных и муринизированных мышей FRG,

Biochem.Pharmacol. (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.bcp.2017.03.015

СОСТАВ ДЛЯ НИЗКО-РЕГУЛИРУЮЩИХ ПРОФИЛЬНЫХ МАРКЕРОВ

Настоящая заявка является не предварительной заявкой предварительной заявки 61/309,481, поданной 2 марта 2010 г.

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей фракцию босвеллиевой кислоты и полисахаридную фракцию, полученную из видов Boswellia . Композиция синергетична, демонстрируя повышенную биологическую активность, в частности, подавляя провоспалительные маркеры.

Изобретение также относится к применению полисахаридной фракции отдельно или в комбинации с фракцией босвеллиевой кислоты для ингибирования PGE2.

Выживание невозможно без точной регуляции иммунной системы. Производство провоспалительных цитокинов является критическим физиологическим процессом для управления иммунными и метаболическими ответами во время развития, регенерации тканей, заживления, травмы или инфекции, а также для защиты нашего организма от кровоизлияния, ишемии, рака и сепсиса.Контролируемое производство провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкины (IL), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), запускает полезные воспалительные реакции, которые способствуют локальной коагуляции, чтобы ограничить инфекцию и повреждение тканей (Ulloa and Tracey, 2005). Однако неограниченное производство этих цитокинов более опасно, чем исходное повреждение, и является одной из основных причин заболеваемости и смертности людей. Одним из наиболее ярких примеров этого процесса является «тяжелый сепсис», ведущая причина смерти в отделениях интенсивной терапии и одна из основных причин смерти в развитых странах (Martin et al., 2003). Тяжелый сепсис характеризуется чрезмерной выработкой провоспалительных цитокинов, которые вызывают системное воспаление, сердечно-сосудистую дисфункцию и летальную полиорганную недостаточность (Van der Poll and Lowry, 1995; Hotchkiss and Karl, 2003; Rice and Bernard, 2005). Этот эффект иллюстрируется исследованиями, показывающими, что нейтрализация провоспалительных цитокинов (моноклональные антитела против TNF и антагонисты рецептора IL-1) оказалась успешной при воспалительных состояниях, таких как ревматоидный артрит, болезнь Крона, анкилозирующий спондилит и псориаз (Feldmann, 2002; Ulloa and Tracey, 2005; Rutgeerts et al. , 2006; Ulloa and Messmer, 2006)

Помимо цитокинов, другие медиаторы, такие как гистамин, простагландины, лейкотриены, брадикинин и т. Д., Также играют роль в воспалении. Таким образом, они служат маркерами и полезны при диагностике болезненных состояний, особенно в тех состояниях, когда они присутствуют в повышенных количествах. Поэтому очень важно регулировать маркеры для точного контроля иммунной системы.

Смола камеди Boswellia serrata (N.O. Burseraceae), известная как «Dhup», индийский ладан или индийский олибанум, давно используется в религиозных церемониях и в парфюмерии.Применение индийского ладана для здоровья, давно известное в аюрведической традиции, за последние тридцать лет стало центром внимания в западном мире, что привело к расширению применения стандартизированных экстрактов экссудатов смолы жевательной резинки. Такие экстракты используются в качестве ингредиентов в пищевых добавках и косметических средствах для поддержки здорового старения. Наиболее популярное применение в пищевых добавках — это продукты для поддержки здоровья суставов, поддерживающие нормальные функции и подвижность суставов.

Недавние научные данные все больше подтверждают полезные для здоровья эффекты Boswellia serrata .Как правило, экссудаты олеорезина камеди Boswellia serrata содержат эфирные масла сесквитерпеноидов (8-12% масс.), Полисахариды (45-60% масс.) И высшие терпеноиды (25-35% масс. ). Компоненты биомаркера в экстракте смолы жевательной резинки представляют собой группу пентациклических тритерпеновых соединений, известных как босвеллиевые кислоты.

Босвеллиевые кислоты ингибируют фермент 5-липоксигеназу, фермент, который катализирует образование провоспалительных лейкотриенов из арахидоновой кислоты.В дополнение к этому механизму босвеллиевые кислоты также снижают активность фермента, эластазы лейкоцитов человека (HLE). Это двойное действие уникально для босвеллиевых кислот (Safayhi, H et al., 1997). Поскольку образование лейкотриенов и высвобождение HLE увеличиваются одновременно за счет стимуляции нейтрофилов при ряде заболеваний человека, связанных с воспалением и гиперчувствительностью, обычно считается, что сообщаемая блокада двух провоспалительных ферментов босвелловыми кислотами и их благотворное влияние на белки комплемента и Стабилизирующая активность тучных клеток может быть объяснением оздоровительного воздействия экстрактов Boswellia , подтвержденного множеством доклинических и клинических исследований. Экстракты смолы камеди Boswellia serrata обычно имеют смолистую природу, а биомаркеры босвеллиевых кислот (липофильных соединений) нерастворимы в воде.

US 2003/0186932 описывает водорастворимую биоактивную фракцию, выделенную из экссудата смолы камеди Boswellia serrata . Кроме того, в нем раскрыто, что комбинация фракции и босвеллиевой кислоты в равных соотношениях (1: 1) показала аддитивный эффект, а не синергетический эффект в отношении противоартритной активности.

U.С. Пат. В US 7,582,314 описан способ лечения индивидуума, пораженного псориазом, путем введения композиции, содержащей босвеллиевые кислоты и элементарный селен.

US 20080275117 описывает способ лечения артрита с использованием композиции, содержащей босвеллиевые кислоты и / или их ацетаты в количестве более 65%. Также сообщается, что композиция дополнительно содержит полисахариды и н-октилацетат, инцензол, инсенсол ацетат, линалоол, борнеол, камфен, элемен, кариофиллен, оксид инценсола, ацетат инсенсола оксида или их комбинацию.

Настоящее изобретение включает композицию, содержащую фракцию босвеллиевой кислоты и полисахаридную фракцию, полученную из видов Boswellia , демонстрирующих усиление подавления / ингибирования провоспалительных маркеров.

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей фракцию босвеллиевой кислоты и полисахаридную фракцию, полученную из видов Boswellia , для подавления провоспалительных маркеров, таких как TNF-α, IL-1β, оксид азота, IFN-γ и LTB4.Фракция босвеллиевой кислоты присутствует в концентрации около 60%, а фракция полисахаридов — в концентрации около 40%.

Композиция, содержащая фракцию босвеллиевой кислоты и полисахаридную фракцию, демонстрирует повышение активности по сравнению с фракциями по отдельности.

РИС. 1: Влияние многократной дозы фракции босвеллиевой кислоты, полученной из видов Boswellia , на внеклеточную оценку in vivo TNF-α и IL-1β в сыворотке от обработанных мышей balb / c.

РИС. 2: Влияние многократной дозы полисахаридной фракции, полученной от видов Boswellia , на внеклеточную оценку in vivo TNF-α и IL-1β в сыворотке от обработанных мышей balb / c.

РИС. 3: Влияние многократной дозы композиции на оценку внеклеточного in vivo TNF-α и IL-1β в сыворотке обработанных мышей balb / c.

РИС. 4: Влияние многократной дозы фракции босвеллиевой кислоты, полученной из видов Boswellia , на внеклеточную оценку NO in vivo в сыворотке от обработанного balb / c mic.e

РИС. Фиг.5: Влияние многократной дозы полисахаридной фракции, полученной из видов Boswellia , на внеклеточную оценку NO in vivo в сыворотке от обработанных мышей balb / c.

РИС. Фиг.6: Влияние многократной дозы композиции на оценку внеклеточного NO in vivo в сыворотке обработанных мышей balb / c.

РИС. 7: Сравнительная противоартритная активность (профилактика) фракции босвеллиевой кислоты, фракции полисахаридов и композиции в Mycobacterium tuberculli , индуцированном воспалительным артритом у крыс (инъецированная лапа).

РИС. Фиг.8: Экспрессия TNF-альфа в супернатанте гомогената ткани лапы при артрите у Mycobacterium tuberculli , индуцированного воспалительным артритом у крыс, получавших фракцию босвеллиевой кислоты, фракцию полисахарида и композицию при различных уровнях доз.

РИС. Фиг.9: Экспрессия PGE2 в супернатанте гомогената ткани лапы при артрите у Mycobacterium tuberculli , индуцированного воспалительным артритом у крыс, получавших фракцию босвеллиевой кислоты, фракцию полисахарида и композицию при различных уровнях доз.

РИС. Фиг.10: Экспрессия LTB4 в супернатанте гомогената ткани лапы при артрите у Mycobacterium tuberculli , индуцированного воспалительным артритом у крыс, получавших фракцию босвеллиевой кислоты, фракцию полисахарида и композицию при различных уровнях доз.

РИС. Фиг.11: Влияние фракции босвеллиевой кислоты, полисахаридной фракции и композиции на внутриклеточную экспрессию IFN-γ с помощью проточной цитометрии в спленоцитах у животных с индуцированным воспалительным артритом Mycobacterium tuberculli .

РИС. Фиг.12: Противоартритная активность (терапевтическая) фракции босвеллиевой кислоты, фракции полисахаридов и композиции (эффективная доза) в Mycobacterium tuberculli , индуцированном установленным воспалительным артритом у крыс (инъецированная лапа).

РИС. 13: показывает сравнение растворимости в воде фракции босвеллиевой кислоты и композиции по настоящему изобретению.

РИС. 14: блок-схема, показывающая этапы приготовления композиции по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение относится к синергической композиции, содержащей фракцию босвеллиевой кислоты в концентрации примерно 60% и фракцию полисахарида в концентрации примерно 40%.необязательно вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения фракцию босвеллиевой кислоты и фракцию полисахаридов получают из видов Boswellia .

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фракция босвеллиевой кислоты включает β-босвеллиевую кислоту, ацетил-β-босвеллиевую кислоту, 11-кето-β-босвеллиевую кислоту и ацетил-11-кето-β-босвеллиевую кислоту.

В еще одном варианте настоящего изобретения полисахаридная фракция включает галактозу, арабинозу, D-глюкуроновую кислоту и 4-O-метилглюкуроноарабиногалактан.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые эксципиенты выбраны из группы, включающей антиадгезивные вещества, связывающие агенты, покрывающие агенты, дезинтегрирующие агенты, наполнители и разбавители, ароматизирующие агенты, красители, глиданты, смазывающие вещества, консерванты, сорбенты, подсластители. и их комбинации.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композицию составляют лекарственные формы, выбранные из группы, включающей жидкость, пастилки, пастилки, порошок, гранулы, капсулы; таблетка, пластырь, гель, эмульсия, крем, лосьон, зубная паста, капли, суспензия, сиропы, эликсиры, фитоцеевтики и нейтрацевтики.

Настоящее изобретение также относится к способу получения синергической композиции, содержащей фракцию босвеллиевой кислоты в концентрации примерно 60% и фракцию полисахарида в концентрации примерно 40%, необязательно вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, причем указанный процесс включает стадии:

- получение фракции босвеллиевой кислоты и полисахаридной фракции из видов Boswellia ;
- объединение фракции босвеллиевой кислоты в концентрации примерно 60% и фракции полисахарида в концентрации примерно 40%, необязательно, вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями для получения композиции.

Настоящее изобретение относится к способу подавления / ингибирования провоспалительных маркеров, причем указанный способ включает стадию введения композиции, содержащей фракцию босвеллиевой кислоты в концентрации примерно 60% и фракцию полисахарида в концентрации примерно 40%, необязательно. вместе с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами нуждающемуся в этом субъекту.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фракцию босвеллиевой кислоты и фракцию полисахаридов получают из видов Boswellia .

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения субъектом является животное, включая человека.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения провоспалительные маркеры выбраны из группы, включающей TNF-α, IL-β, IFN-γ, оксид азота и LTB4.

Настоящее изобретение относится к способу подавления / ингибирования PGE2, указанный способ включает стадию введения композиции, содержащей полисахаридную фракцию отдельно или в комбинации с фракцией босвеллиевой кислоты, необязательно вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями, субъекту, нуждающемуся в этом.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения субъектом является животное, включая человека.

Настоящее изобретение также относится к диетической добавке, содержащей упомянутую выше композицию по отдельности или в комбинации.

Настоящее изобретение представляет собой усовершенствование существующих традиционных экстрактов Boswellia , предоставляя производителям более водорастворимую версию с улучшенным потенциалом поддержки здоровья суставов.Композиция предлагает уникальный профиль высвобождения активных ингредиентов. В дополнение к босвеллиевым кислотам (активные компоненты, для которых обычно стандартизированы экстракты Boswellia ), полисахаридная фракция из смолы камеди Boswellia serrata также обладает биоактивностью и растворима в воде. Фракция полисахаридов усиливает полезную роль босвеллиевых кислот в экстракте, как показали исследования in vitro и in vivo, на уровнях, превышающих просто дополнительные ожидания.

Композиция, содержащая фракцию босвеллиевой кислоты и фракцию полисахаридов, полученная из видов Boswellia , демонстрирует подавление провоспалительных маркеров. Композиция демонстрирует повышенную активность в подавлении провоспалительных цитокинов или медиаторов по сравнению с отдельными компонентами композиции и, следовательно, имеет синергетический характер. Полисахаридная фракция видов Boswellia является водорастворимым активным веществом и, таким образом, увеличивает растворимость босвеллиевых кислот (фиг.13), снижает токсичность босвеллиевых кислот при более высоких концентрациях и обеспечивает устойчивое противовоспалительное действие.

Камедь Boswellia экстрагируют этанолом, и этанольный экстракт обрабатывают кислотно-щелочным раствором с последующей промывкой водой с получением фракции босвеллиевой кислоты. Остаток гексана (масляная фракция), полученный в процессе, выбрасывается. Выжимки, оставшиеся после экстракции камеди Boswellia этанолом, экстрагируют дистиллированной водой и осаждают спиртом для получения полисахаридной фракции.Фракцию босвеллиевой кислоты и фракцию полисахарида объединяют при концентрации примерно 60% и 40% соответственно, чтобы получить композицию по настоящему изобретению (фиг. 14).

Фракция босвеллиевой кислоты включает β-босвеллиевую кислоту, ацетил-β-босвеллиевую кислоту, 11-кето-β-босвеллиевую кислоту и ацетил-11-кето-β-босвеллиевую кислоту. Фракция полисахаридов включает галактозу, арабинозу, D-глюкуроновую кислоту и 4-O-метил-глюкуроноарабиногалактан.

Композиция может необязательно содержать фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, включающей антиадгезивные агенты, связывающие агенты, агенты покрытия, дезинтегрирующие агенты, наполнители и разбавители, ароматизирующие агенты, красители, глиданты, смазывающие агенты, консерванты, сорбенты, подсластители и их комбинации.

Композиция по настоящему изобретению приготовлена в виде лекарственных форм, выбранных из группы, включающей жидкость, пастилки, пастилки, порошок, гранулы, капсулу, таблетку, пластырь, гель, эмульсию, крем, лосьон, зубной пасты, капли, суспензию, сиропы, эликсиры, фитоцеевтики и нейтрацевтики.

Композиция была протестирована на ее способность ингибировать / подавлять / снижать уровни провоспалительных маркеров, таких как TNF-α, IL-β, оксид азота, IFN-γ, PGE2 и LTB4.

TNF-α (фактор некроза опухоли-альфа) представляет собой цитокин, участвующий в системном воспалении и стимулирующий реакцию острой фазы.Регулирование производства TNF участвует в различных заболеваниях человека, а также в раке. Он играет очень важную роль в патогенезе септического шока, вызванного ЛПС.

IL-1β является одним из самых мощных провоспалительных цитокинов, участвующих как в физиологических иммунных реакциях, так и в развитии различных иммунопатологических заболеваний. Проверка уровней IL-1β полезна для мониторинга и диагностики различных заболеваний, включая воспалительные, иммунологические и костные заболевания.

Оксид азота: Соответствующие уровни выработки оксида азота важны для защиты такого органа, как печень, от ишемического повреждения. Однако устойчивые уровни продукции NO приводят к прямой токсичности для тканей и способствуют сосудистому коллапсу, связанному с септическим шоком. Хроническая экспрессия NO связана с различными карциномами и воспалительными состояниями, включая ювенильный диабет, рассеянный склероз, артрит и язвенный колит.

Путем подавления / уменьшения цитокинов или других медиаторов композиция находит потенциальное применение при лечении различных заболеваний / расстройств, демонстрирующих их повышенные уровни, таких как артрит, язвенный колит, синдром воспалительного кишечника (ВЗК), астма (респираторные расстройства). ) так далее.

Дальнейшее развитие изобретения осуществляется с помощью следующих примеров. Однако эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Исследования острой пероральной токсичности проводились в соответствии с рекомендациями ОЭСР № 423 [Организация экономического сотрудничества и развития. Рекомендации ОЭСР по тестированию химических веществ. Рекомендация 423, острая оральная токсичность — метод класса острой токсичности, принят 22 марта 1996 г.] на мышах. За животными наблюдали индивидуально, периодически в течение первых 24 часов, с особым вниманием, уделяемым в течение первых 4 часов, а затем ежедневно в течение 14 дней одновременно.Разовая доза 2000 мг / кг перорально. композиции, вводимой перорально каждой группе самок мышей, не показало каких-либо изменений в общем поведении этих подопытных животных. Разовая доза 5000 мг / кг перорально. также была оценена. При этой высокой пероральной дозе не наблюдалось смертности или каких-либо изменений в нормальном поведении по сравнению с группой экспериментальных животных, контролируемой носителем.

Испытуемые материалы были подвергнуты исследованию in vitro, в ходе которого были проведены проточно-цитометрические исследования для определения влияния множественных доз фракции босвеллиевых кислот, полисахаридной фракции и композиции по изобретению на внутриклеточную экспрессию цитокинов TNF-α в мышиных нейтрофилах, отделенных от цельная кровь по градиенту гистопака.

Клетки стимулировали LPS и инкубировали с тестируемыми материалами при различных концентрациях (мкг / мл) в течение 3 часов в инкубаторе CO ₂. К клеткам добавляли раствор, обеспечивающий проницаемость, и затем их инкубировали в течение 10 мин. Затем клетки метили конъюгированным моноклональным антителом против TNF-α мыши и инкубировали в течение 30 мин. Продолжительность проводилась в темноте. После промывания физиологическим раствором с фосфатным буфером образцы собирали непосредственно на проточном цитометре BD-Cantoll (Beckton-Dickinson Biosciences, Калифорния, США).Триггер флуоресценции был установлен на параметре FL1 для популяций закрытых нейтрофилов (10000 событий), а компенсация флуоресценции, анализ данных и представление данных были выполнены с использованием программного обеспечения Cell Quest Pro. [Клара Б., Р. К. Аранча, Г. М. Андре, П. Атанасио, А. Джулия и О. Альберто. 2003. Новый метод обнаружения TNF-α-секретирующих клеток с использованием прямого иммунофлуоресцентного окрашивания поверхностных мембран. J. Immuno. Методы 264: 77-87.] [Хуршид А. Бхат, Бхахвал А. Шах, Кулдип К. Гупта, Анджали Пандей, Саранг Бани, Субхаш К.Taneja. Полусинтетические аналоги пинитола как потенциальные ингибиторы экспрессии цитокинов TNF-α в нейтрофилах человека. Письма по биоорганической и медицинской химии, 19, 2009, 1939-1943]. Из результатов, представленных в таблицах 1, 2 и 3 (проточно-цитометрические исследования), ясно, что композиция демонстрирует максимальный ингибирующий эффект на секрецию цитокинов TNF-α изолированными нейтрофилами мыши в ответ на стимулятор LPS по сравнению с таковой фракции босвеллиевой кислоты и только полисахаридная фракция. Нейтрофилы, обработанные in vitro концентрациями 25, 50, 100, 200, 400 и 800 мкг / мл фракции босвеллиевых кислот, полисахаридной фракции и композиции, показали 30.52%, 29,31% и 59,83% подавление TNF-α при уровне дозы 200 мкг / мл соответственно. Из данных ясно видно, что композиция при том же уровне дозы показала повышенную активность в подавлении TNF-α по сравнению с отдельными фракциями.

908 мышиных α-нейтронов внутриклеточных

ТАБЛИЦА 1

Влияние многократной дозы фракции босвеллиевой кислоты
, полученной из видов Boswellia , на экспрессию
				% TNF-альфа
		Concen-		выражение
S.		трация		против LPS
No.	Образцы	(мкг / мл)	Среднее ± SE	контроль

908 908 908 2,49 ± 0,02	—
2	Босвеллиевая кислота	25	2,14 ± 0,03	14,05 ↓
	фракция

3	09 ± 0,04	16,06 ↓
	фракция
4	Босвеллиевая кислота	100	1,81 ± 0,03 *	27,30 ↓

200	1,73 ± 0,01 *	30,52 ↓
	фракция
6	Босвеллиевая кислота	400	1,46 ± 0,03 **	41.36 ↓
	фракция
7	Босвеллиевая кислота	800	+	+
	фракция
	0,08	71,48 ↓
	(стандарт)

Число наблюдений-3;
↓ — Снижение внутриклеточной экспрессии TNF альфа в мышиных нейтрофилах;
значение p
* <0.01;
** <0,001;
+: гибель клеток

ТАБЛИЦА 2

Влияние многократной дозы полисахаридной фракции
на виды экспрессии полисахаридов
	внутриклеточного TNF-α в мышиных нейтрофилах
				% TNF-alpha
		Concen-		экспрессия
S.		трация		против LPS
No.	Образцы	(мкг / мл)	Среднее ± SE	контроль

908 908 908 2,49 ± 0,02	—
2	Полисахарид	25	2,19 ± 0,05	12,04 ↓
	фракция
50	Полисахарид	05 ± 0,02	17,67 ↓
	фракция
4	Полисахарид	100	1,88 ± 0,01 *	24,49 ↓
	Полисахарид
	200	1,76 ± 0,02 *	29,31 ↓
	фракция
6	Полисахарид	400	1,87 ± 0,05 *	24.89 ↓
	фракция
7	Полисахарид	800	1,90 ± 0,02	23,69 ↓
	фракция
71,48 ↓
	(стандарт)

Количество наблюдений-3;
↓ — Снижение внутриклеточной экспрессии TNF-альфа в мышиных нейтрофилах
p-значение
* <0.01;
** <0,001;

мышиных нейтрофилов

9068 8

ТАБЛИЦА 3

Влияние многократной дозы композиции по настоящему изобретению
на экспрессию внутриклеточного TNF-α
		% TNF-альфа
		Concen-		выражение
S.		трация		против LPS
№	Образцы	(мкг / мл)	Среднее ± SE	контроль

908 908 908 Контроль 2,49 ± 0,02	—
2	Состав	25	1,88 ± 0,07	24,49 ↓
3	Состав	50 1	85 ± 0,02 *	25,70 ↓
4	Состав	100	1,43 ± 0,03 **	42,57 ↓
5	** Состав		200 1.008 59,83 ↓
6	Состав	400	1,23 ± 0,05 **	50,60 ↓
7	Состав	800	1,51 9068 908 3985
Ролипрам	100	0.71 ± 0,04 **	71,48 ↓
	(стандарт)

Кол-во наблюдений-3;
↓ — Снижение внутриклеточной экспрессии TNF-альфа в мышиных нейтрофилах
p-значение
* <0,01;
** <0,001;

Самцов мышей BALB / c в возрасте 6-8 недель содержали при 22 ± 2 ° C в течение 12/12 часов цикла свет-темнота. Мыши получали перорально 100, 200, 400 мг / кг различных исследуемых материалов (мас. / Об.) I.е. Фракция босвеллиевой кислоты, фракция полисахарида и композиция по настоящему изобретению в течение 6 дней с последующей внутривенной инъекцией 1 мг / кг ЛПС в соответствии с методом, описанным Brieva et al., 2001. [Brieva A, Guerrero A, Alonso-Lebrero JL и Pivel J. P. 2001. Иммуноферон, гликоконъюгат природного происхождения, ингибирует LPS-индуцированную продукцию TNF-α и воспалительные реакции. Международная иммунофармакология, 1.1979-1987]. В каждой группе использовали шесть мышей, и эксперименты проводили в трех повторностях.Продукция TNF-α, IL-1 beta и оксида азота оценивалась с помощью коммерческих наборов ELISA (R&D Systems) в сыворотке от каждой экспериментальной группы мышей, получавших лечение, через 90 минут после инъекции LPS. Ролипрам в дозе 30 мг / кг использовался как стандартный препарат. Сбор и измерения сыворотки выявили значительное снижение уровней сывороточного TNF-α, IL-1 бета и NO, что предполагает широкую видо-независимую эффективность in vivo для фракции босвеллиевой кислоты, полисахаридной фракции и состава в контроле воспалительной реакции. .Вместе эти данные предполагают регулирующую роль композиции в ответ на повышенную концентрацию ЛПС в крови, не только в уровне продукции TNF-α, но также были подтверждены сниженными уровнями IL-1β, другого провоспалительного цитокина и NO. у мышей, зараженных LPS, более значительным, чем наблюдаемый для фракции босвеллиевой кислоты и только фракции полисахарида (фиг. 1-6). Ролипрам в дозе 30 мг / кг использовался в качестве стандартного препарата для наблюдения за достоверностью и воспроизводимостью дизайна эксперимента.

Чтобы показать, что композиция работает в болезненном состоянии, было проведено следующее исследование. Заболевание, выбранное для исследования, — артрит.

Крысы линии Wistar в возрасте 12-14 недель, массой тела 140-160 г в группах по 6 человек были задействованы в исследовании. Всех животных содержали в пластиковых клетках при температуре 22 ± 2 ° C с 12-часовым циклом свет / темнота и свободным доступом к гранулированному корму и воде. Испытуемые материалы вводили перорально один раз в день на протяжении эксперимента.Во всех экспериментах сохранялась контрольная группа (вводили носитель), в то время как другая группа получала стандартное лекарственное средство ацетилсалициловую кислоту (ASA), вводимое один раз в день для сравнения и достоверности / достоверности теста. Все исследование было проведено после одобрения Институционального комитета по этике животных, и все животные, использованные в экспериментальной работе, получили гуманный уход. Рассчитывали среднее значение и стандартную ошибку (S.E.) среднего для каждой группы, и результаты выражали как процент ингибирования по сравнению с контрольной группой.Достоверность определялась статистически с помощью t-критерия Стьюдента.

Адъювантный артрит вызывали субподошвенной инъекцией 0,05 мл свежеприготовленной суспензии (5,0 мг / мл) убитого паром Mycobacterium tuberculosis в жидком парафине [Newbould BB. Химиотерапия артрита, индуцированного у крыс микобактериальным адъювантом. Br J Pharmacol 1963; 21: 127-36]. Объем инъецированных лап количественно определяли до и на 14-й день после инъекции адъюванта и измеряли с помощью измерителя перепада объема модели LE 7500N, Panlab, Испания.

Фракция босвеллиевой кислоты, полисахаридная фракция и композиция показали дозозависимое ингибирование отека при уровне дозы 200 мг / кг перорально (фиг. 7 и таблица 4). Композиция показала весьма значительную активность 48% ингибирования отека по сравнению с контролем у Mycobacterium tuberculli , вызванного воспалительным артритом у крыс.

, индуцированная Mycullcoter.

07 ± 0,13

9089

ТАБЛИЦА 4

Сравнительная противоартритная активность (профилактика) босвеллика
кислотная фракция, полисахаридная фракция и композиция, присутствующая в
воспалительный артрит у крыс (инъецированная лапа)
		Отек	Процент
	Доза	Среднее ± S.E.	Активность против
Лекарственное средство / лечение	(мг / кг)	(мм)	Контроль за артритом

Контроль за артритом		8 2,99 ASA		1,82 ± 0,17 **	37% ↓
Босвеллиевая кислота	50	2,42 ± 0,15	17% ↓
фракция	100 2	29% ↓
	200	1,87 ± 0,17 **	36% ↓
	400	1,92 ± 0,26 *	34% 61	Polaris 50	2,37 ± 0,15	18% ↓
фракция	100	2,15 ± 0,22	26% ↓
	↓ 200	% 1,95 ± 0,1761 33862
	400	2.04 ± 0,11	30% ↓
Состав	50	2,1 ± 0,05	28% ↓
	100	1,77 ± 0,12 **	39862				1,5 ± 0,14 **	48% ↓
	400	1,61 ± 0,05 **	44% ↓

ASA: ацетилсалициловая кислота / кг (стандарт) -100 мг
↓: процент ингибирования
значение p
* <0.01;
** <0,001.

Перед гомогенизацией для каждого анализа замороженную лапу, содержащую костную ткань, взвешивали и разбивали на кусочки на сухом льду. Ткани лапы добавляли к 4 мл / г ткани экстракционного буфера, содержащего 1 мМ фенилметилсульфонилфторид, 1 мг / мл апротинина и 0,05% твин 20 в фосфатно-солевом буфере. Ткани гомогенизировали на льду с помощью политрона и гомогенат центрифугировали при 5000 g в течение 15 мин. Супернатанты хранили при -80 ° C.до анализа. [Анджали Пандей, Саранг Бани, Прабху Датт, Кришна Автар Сури. Модуляция цитокинов Th2 / Th3 и медиаторов воспаления гидроксихавиколом в тканях, вызванных адъювантом, артритом; Cytokine 49 (2010) 114-121].

Количественная оценка TNF-α, PGE ₂ и LTB ₄ в супернатанте гомогената ткани:

Образцы на 14 день от различных групп животных были приготовлены для анализа цитокиновых медиаторов, как описано выше. TNF-α, PGE ₂ и LTB ₄ были оценены с использованием коммерчески доступных наборов на основе сэндвич-метода и конкурентного метода ELISA (R&D Systems, Миннесота, США) в соответствии с инструкциями производителей.Все концентрации цитокинов определяли с помощью колориметрического измерения при 450 нм на планшет-ридере для ELISA (Multiskan, Thermo Electron Corporation, Массачусетс, США) путем интерполяции по стандартной кривой. [Анджали Пандей, Саранг Бани, Прабху Датт, Кришна Автар Сури. Модуляция цитокинов Th2 / Th3 и медиаторов воспаления гидроксихавиколом в тканях, вызванных адъювантом, артритом; Cytokine 49 (2010) 114-121] [Магари К., Мията С., Окубо Ю., Муто С. Уровни воспалительных цитокинов в тканях лап во время развития артрита, индуцированного коллагеном у крыс: эффект FK506, ингибитора активации Т-клеток.Inflamm Res 2004; 53: 469-74]. Фракция босвеллиевой кислоты показала значительное снижение TNF-α и LTB4, но не повлияла на PGE2 у животных, пораженных артритом. Полисахаридная фракция показала умеренное снижение уровней TNF-α и PGE ₂ без значительного ингибирования LTB ₄, тогда как композиция значительно снизила уровни TNF-α, PGE2 и LTB4 дозозависимым образом, показывая максимальное ингибирование при пероральной дозе. дозы 200 мг / кг (фиг. 8, 9 и 10 ).

Обнаружение того, что полисахаридная фракция проявляет ингибирующее действие на PGE2, является неожиданным открытием настоящего изобретения и, следовательно, новым. Из настоящего исследования очевидно, что полисахаридная фракция сама по себе или в комбинации с босвелловыми кислотами полезна для ингибирования PGE2 на умеренных уровнях, в отличие от других лекарственных средств, известных в данной области, имеющих побочные эффекты из-за высоких уровней ингибирования PGE2.

Этиологическая причина артрита четко не определена, но совокупные данные свидетельствуют о том, что опосредованные Т-клетками аутоиммунные реакции играют решающую роль в его патогенезе [Panayi G S.Т-клеточные пути при ревматоидном артрите. Cur Opin Rheumatol 1977; 9: 236-40]. Чтобы повысить специфичность терапии артрита, акцент сместился на нацеливание на цитокины. IFN-продуцирующие клетки Th2, по-видимому, играют ключевую роль в развитии артрита как у людей, так и у животных [Garra O. Цитокины индуцируют развитие функционально гетерогенных субпопуляций Т-хелперных клеток. Иммунитет 1998; 8: 275-83]. Таким образом, недавние терапевтические стратегии были сосредоточены на модулировании ответа клеток Th2.Фармакодинамические исследования указывают на модуляцию Th2 / Th3 как возможный механизм действия цитокиновой терапии при многих патологических состояниях [Lissoni P, Malugani F, Malysheva O. Нейроиммунотерапия неизлечимых метастатических солидных опухолей с подкожным введением низких доз интерлейкина-2, мелатонина и налтрексона, модуляция индуцированного интерлейкином-2 противоопухолевого иммунитета путем блокирования опоидной системы. Neuroendocrinol Lett 2002; 23: 341-4.] [Табата Н., Тагами Х., Теруи Т. Дегидроэпиандростерон может быть одним из регуляторов выработки цитокинов при атопическом дерматите.Arch Dermatol Res 1997; 289: 410-4.] Клеточно-опосредованные иммунные ответы играют важную роль во время развития артрита [Waksman BH, Pearson CM, Sharp J. T. Исследования артрита и других поражений, вызванных у крыс инъекцией микобактериального адъюванта-II: доказательства того, что заболевание представляет собой диссеминированный иммунологический ответ на экзогенный антиген. J Immunol 1960; 85: 403-17] и ингибирование этого ответа, в частности IFN-γ, продуцируемого CD4 + Т-клетками, демонстрируют сильную корреляцию с составом, обладающим противоартритной активностью.Композиция вызывала дозозависимое ингибирование IFN-γ, продуцируемого CD4 + Т-клетками.

Селезенку собирали у животных всех испытуемых групп в асептических условиях в сбалансированном солевом растворе Хэнка (HBSS, Sigma для получения гомогенной клеточной суспензии, а эритроциты лизировали раствором для лизирования FACS. После центрифугирования (380 g при 4 ° С). C в течение 10 мин), осажденные клетки промывали трижды PBS и ресуспендировали в полной среде [RPMI 1640 с добавлением 12 мМ Hepes (pH 7.1), 0,05 мМ 2-меркаптоэтанола, 100 МЕ / мл пенициллина, 100 мкг / мл стрептомицина и 10% FCS]. Количество клеток подсчитывали на гемоцитометре методом исключения красителя трипанового синего. Жизнеспособность клеток превышала 95%. Вкратце, спленоциты высевали в 96-луночный планшет для микротитрования с плоским дном (Nunc) из расчета 2 × 10 ⁶ клеток / мл. Через 3 дня лимфоциты селезенки окрашивали 5 мкл PE-конъюгированного антитела против IFN-γ мыши и инкубировали в течение 30 мин при 4 ° C в присутствии 1 мкл пермеабилизирующего раствора FACS.Анализ проводили на проточном цитометре (BD, LSR) с использованием программного обеспечения Cell Quest Pro. [Анджали Пандей, Саранг Бани, Прабху Датт, Кришна Автар Сури. Модуляция цитокинов Th2 / Th3 и медиаторов воспаления гидроксихавиколом в тканях, вызванных адъювантом, артритом; Cytokine 49 (2010) 114-121]. Мы культивировали спленоциты с флуорохромами для оценки внутриклеточного содержания цитокинов. Как и ожидалось, мы отметили более высокий процент экспрессии 26,74% гамма-интерферона в контрольной группе с артритом. Чтобы прояснить характеристики субпопуляций лимфоцитов-продуцентов цитокинов, связанных с IFN-гамма, мы исследовали гамма-продуцирующие IFN-клетки среди CD4 + Т-клеток.Мы отметили довольно низкий уровень внутриклеточного гамма-интерферона из фракции босвеллиевых кислот, полисахаридной фракции и обработанных композицией селезенцитов при различных дозах. Максимальное подавление наблюдалось в группе, обработанной композицией, при дозе 200 мг / кг перорально. доза (фиг. 11).

Артрит вызывается инъекцией мертвых Mycobacterium tuberculosis в масле в подсадную область левой задней лапы, как упоминалось выше. Заболевание развивается в течение первых 14 дней. В этот период лекарства не назначают.С 15-го дня препарат вводят животным перорально до 28-го дня. Это тест, который показывает терапевтический потенциал исследуемого материала при установленном артрите [Newbould, BB, 1969. Фармакология фенлозиновой кислоты 2 — (- 4-хлорфенил) ) теазол-4-илмолочная кислота: ICI 54 450; Миалекс: новое соединение с противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, Британский фармакологический журнал. 35, 189-197]. Абсолютное подавление отека наблюдали у животных, получавших фракцию босвеллиевой кислоты, фракцию полисахарида и композицию по настоящему изобретению.Однако композиция показала наиболее значительный эффект (подавление абсолютного отека) у крыс с установленным артритом (фиг. 12).

Таким образом, общие результаты показывают, что композиция по настоящему изобретению демонстрирует значительное ингибирование мишеней в большей степени, чем только фракция босвеллиевой кислоты и фракция полисахарида.