Волчаночноподобный синдром: Лекарственная волчанка — причины, симптомы, диагностика и лечение

Содержание

Лекарственная волчанка — причины, симптомы, диагностика и лечение

Лекарственная волчанка – обратимый волчаночноподобный синдром, вызванный приемом лекарственных препаратов. Клинические проявления лекарственной волчанки сходны с СКВ и включают лихорадку, артралгии, миалгии, полиартрит, плеврит, пневмонит, гепатомегалию, гломерулонефрит. Диагноз основывается на характерных лабораторных критериях (определении в крови антинуклеарного фактора, антинуклеарных антител, LE-клеток) и связи симптоматики с приемом определенных лекарственных медикаментов. Обычно проявления лекарственной волчанки исчезают после отмены причинно значимого препарата; в тяжелых случаях назначаются кортикостероидные препараты.

Общие сведения

Лекарственная волчанка (лекарственный волчаночный синдром) – симптомокомплекс, обусловленный побочным действием лекарственных средств и регрессирующий после их отмены. Лекарственная волчанка по своим клиническим проявлениям и иммунобиологическим механизмам сходна с системной красной волчанкой. В ревматологии лекарственная волчанка диагностируется примерно в 10 раз реже, чем идиопатическая СКВ. В большинстве случаев лекарственно-индуцированный волчаночноподобный синдром развивается у пациентов в возрасте старше 50 лет, практически с одинаковой частотой у мужчин и женщин.

Лекарственная волчанка

Причины лекарственной волчанки

Развитие лекарственной волчанки может провоцироваться длительным применением или высокими дозировками большого круга лекарственных препаратов. К медикаментам с известным побочным эффектом относятся антигипертензивные (метилдопа, гидралазин, атенолол), противоаритмические (новокаинамид), противотуберкулезные (изониазид), противосудорожные средства (гидантоин, фенитоин), сульфаниламиды и антибиотики (пенициллин, тетрациклин), нейролептики (хлорпромазин), соли лития, золота и другие препараты. Чаще всего лекарственная волчанка возникает у пациентов, страдающих артериальной гипертензией, аритмией, туберкулезом, эпилепсией, ревматоидным артритом, инфекционными заболеваниями и принимающих перечисленные препараты. Возможно развитие волчаночноподобного синдрома у женщин, длительно применяющих оральные контрацептивы.

Патогенез лекарственной волчанки связывается со способностью названных лекарственных препаратов вызывать в организме образование антинуклеарных антител (АНА). Большую роль в предрасположенности к патологии играет генетическая детерминация, а именно – ацетилирующий фенотип пациента. Медленное ацетилирование данных препаратов ферментами печени сопровождается выработкой более высоких титров AHA и более частым развитием лекарственной волчанки. Вместе с тем, у больных с волчаночным синдромом, индуцированным новокаинамидом или гидралазином, выявляется медленный тип ацетилирования.

В целом вероятность развития лекарственной волчанки зависит от дозы препарата и длительности фармакотерапии. При продолжительном приеме лекарственного средства у 10-30% пациентов, имеющих в сыворотке крови антинуклеарные антитела, развивается волчаночноподобный синдром.

Симптомы лекарственной волчанки

В клинике лекарственной волчанки преобладают общие проявления, суставной и кардио-пульмональный синдромы. Заболевание может манифестировать остро или постепенно с таких неспецифических симптомов, как недомогание, миалгия, лихорадка, незначительная потеря массы тела. 80% пациентов беспокоят артралгии, реже – полиартриты. У пациентов, принимающих противоаритмические средства (прокаинамид) наблюдаются серозиты (экссудативный плеврит, перикардит), тампонада сердца, пневмонит, асептические инфильтраты в легких. В ряде случаев возможно развитие лимфаденопатии, гепатомегалии, появление эритематозных высыпаний на коже.

В отличие от идиопатической системной красной волчанки, при лекарственно индуцированном синдроме редко встречаются бабочковидная эритема на щеках, язвенный стоматит, синдром Рейно, алопеция, нефротический синдром, неврологические и психические расстройства (судорожный синдром, психозы). Вместе с тем, для лекарственной волчанки, вызванной приемом апрессина, характерно развитие гломерулонефрита.

Диагностика лекарственной волчанки

От момента появления первых клинических симптомов лекарственной волчанки до постановки диагноза нередко проходит от нескольких месяцев до нескольких лет. В течение этого времени пациенты могут безрезультатно обследоваться у пульмонолога, кардиолога, ревматолога по поводу отдельных проявлений синдрома. Правильная постановка диагноза возможна при всесторонней оценке клинической симптоматики, сопоставлении признаков болезни с приемом определенных лекарственных средств, проведении иммунологических тестов.

Наиболее специфичными лабораторными критериями, указывающими на лекарственную волчанку, служит наличие в крови антинуклеарных антител (антител к гистонам), антинуклеарного фактора, антител к односпиральной ДНК, LE-клеток, снижение уровня комплемента. Менее специфичны для волчаночного синдрома, но высокоспецифичными для СКВ, являются антитела к ds ДНК, анти-Ro/SS-A, Ат к Sm-антигену, анти-La/SS-B. Дифференциальную диагностику лекарственной волчанки необходимо осуществлять с идиопатической СКВ, злокачественными опухолями легких и средостения.

Лечение лекарственной волчанки

Отмена лекарственного препарата, вызвавшего лекарственную волчанку, приводит к постепенному регрессу клинико-лабораторных признаков синдрома. Исчезновение клинической симптоматики обычно происходит в течение нескольких дней или недель после прекращения приема лекарственного средства. Антинуклеарные антитела исчезают медленнее — в течение нескольких месяцев (иногда до 1 года и дольше). С целью купирования суставного синдрома возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств. При тяжелом течении лекарственной волчанки, длительной персистенции клинических симптомов обосновано назначение глюкокортикоидов.

Во избежание развития лекарственной волчанки не следует самопроизвольно и бесконтрольно принимать медикаменты; назначение фармакологических средств должно быть обоснованным и согласованным с лечащим врачом. Для предотвращения рецидива волчаночного синдрома необходима адекватная замена причинно значимого препарата альтернативным лекарственным средством.

Лекарственная волчанка — причины, симптомы, диагностика и лечение

Общие сведения

Лекарственная волчанка

Причины лекарственной волчанки

Симптомы лекарственной волчанки

Диагностика лекарственной волчанки

Лечение лекарственной волчанки

Лекарственная волчанка — причины, симптомы, диагностика и лечение

Общие сведения

Лекарственная волчанка

Причины лекарственной волчанки

Симптомы лекарственной волчанки

Диагностика лекарственной волчанки

Лечение лекарственной волчанки

Лекарственная волчанка — причины, симптомы, диагностика и лечение

Общие сведения

Лекарственная волчанка

Причины лекарственной волчанки

Симптомы лекарственной волчанки

Диагностика лекарственной волчанки

Лечение лекарственной волчанки

Синдром лекарственной волчанки Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОБЗОРЫ

Синдром лекарственной волчанки

Клюквина Н.Г.1, Гунчикова В.М.2, Новикова А.М.1

ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», Москва, Россия; 2ФГАОУВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет)» Минздрава России, Москва, Россия ‘115522, Москва, Каширское шоссе, 34А; 2119991, Москва, ул. Большая Пироговская, 2, стр. 4

Синдром лекарственной волчанки (ЛВ) — аутоиммунный феномен, имеющий сходные клинические и лабораторные проявления с идиопатической системной красной волчанкой (СКВ). К настоящему времени известно примерно о 100 лекарственных средствах (ЛС), ассоциированных с развитием ЛВ. Диагноз ЛВ верифицируется при наличии хронологической связи с длительным приемом ЛС и при обязательном присутствии одного клинического и одного лабораторного диагностических критериев СКВ. В статье рассмотрены вопросы этиологии, патогенеза и дифференциального диагноза ЛВ. Представлен спектр ЛС, способных вызвать развитие ЛВ. Рассмотрены особенности различных форм ЛВ. На основании данных литературы последних лет проанализировано возникновение аутоиммунных реакций на фоне применения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), в первую очередь ингибиторов фактора некроза опухоли а. Обсуждаются терапевтические подходы при ЛВ. Даны рекомендации по скринингу больных при назначении ГИБП. Приведены клинические примеры.

Ключевые слова: синдром лекарственной волчанки; волчанка, индуцированная ингибиторами фактора некроза опухоли а; подост-рая кожная лекарственная волчанка; аутоиммунные реакции; генно-инженерные биологические препараты. Контакты: Наталия Геннадьевна Клюквина; nataklykvina@yandex. ru

Для ссылки: Клюквина НГ, Гунчикова ВМ, Новикова АМ. Синдром лекарственной волчанки. Современная ревматология. 2018;12(4):32—41.

Drug-induced lupus Klyukvina N.G.1, Gunchikova V.M.2, Novikova A.M.1

‘V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia; 2I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Ministry of Health of Russia, Moscow, Russia ’34A, Kashirskoe Shosse, Moscow »5522; 22, Bolshaya Pirogovskaya St., Build. 4, Moscow »999’

Drug-induced lupus (DIL) is an autoimmune phenomenon that has similar clinical and laboratory manifestations with idiopathic systemic lupus erythematosus (SLE). About ’00 drugs are now known to be associated with the development of DIL. Its diagnosis is verified in the presence of a chronological relationship between the long-term administration of drugs and the mandatory presence of one clinical and one laboratory diagnostic criteria for SLE.

The paper deals with the etiology, pathogenesis, and differential diagnosis of DIL. It presents a spectrum of drugs that can cause DIL and considers the features of its different forms.

Based on the recent data available in the literature, the authors analyze the occurrence of autoimmune responses due to the use of biologic agents (BAs), primarily tumor necrosis factor-a inhibitors. Therapeutic approaches for DIL are discussed. Recommendations are given for screening the patients in the use of BAs. Clinical examples are provided.

Keywords: drug-induced lupus; tumor necrosis factor-a inhibitor-induced lupus; drug-induced subacute cutaneous lupus; autoimmune responses; biologic agents.

Contact: Natalia Gennadyevna Klyukvina; [email protected]

For reference: Klyukvina NG, Gunchikova VM, Novikova AM. Drug-induced lupus. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology

Journal. 20’8;’2(4):32—4′.

DDI: ‘0.’44’2/’996-70’2-20’8-4-32-41

В начале XXI в. произошло кардинальное улучшение прогноза у больных с ревматическими заболеваниями (РЗ), главным образом благодаря ранней диагностике, расшифровке ведущих механизмов иммунопатогенеза, совершенствованию схем лечения и появлению широкого спектра инновационных лекарственных средств (ЛС) [1, 2]. Однако бурное развитие фармакологии сопровождалось не только модификацией терапевтических схем, но и ростом числа неблагоприятных реакций (НР) на фоне применения ЛС, в частности различных аутоиммунных синдромов. Одним из ярких примеров НР является синдром лекарственной волчанки (ЛВ) [3]. ЛВ — аутоиммунный феномен, хронологически связанный с длительным приемом (от месяца до нескольких

лет) ЛС и регрессирующий после их отмены. Симптомокомп-лекс имеет сходство с идиопатической системной красной волчанкой (СКВ) по ряду клинических, гистологических и иммунологических признаков [4].

Историческая справка

Первое упоминание о синдроме ЛВ относится к 1945 г., когда B.J. Hoffman [5] описал развитие лихорадки, сыпи, миалгии и нефрита у 19-летнего пациента на фоне приема сульфадиазина. В дальнейшем появилось еще несколько сообщений о связи ЛВ с сульфаниламидами и пенициллином, однако убедительных доказательств авторами не представлено. В настоящее время сформировалась точка зрения, что

ОБЗОРЫ

Таблица 1. ЛС, ассоциирующиеся с развитием синдрома ЛВ

Риск развития ЛВ

высоким умеренным низким очень низким

Прокаинамид (15—20%) Гидралазин (5—8%)

Хинидин (<1%) Метилдопа, каптоприл, ацебутолол

Хлорпромазин Изониазид, миноциклин Карбамазепин Пропилтиоурацил Сульфасалазин

Д-пеницилламин, соли золота Аллопуринол

Дизопирамид, пропафенон

Клонидин, эналаприл, лабеталол, минок-сидил, празозин, атенолол

Тимолол (глазные капли)

Карбонат лития, хлорпротиксен

Нитрофурантоин

Этосуксимид, триметадион, примидон

Фенилбутазон (НПВП из группы бутади-она), сулиндак, диклофенак, ибупрофен

Гидрохлортиазид, хлорталидон (тиазид-ный диуретик)

Аторвастатин, ловастатин, правастатин, симвастатин

ИФНОа (ЭТЦ, ИНФ, АДА), ИФНа

ИЛ2

ИФНа

связь между этими ЛС и ЛВ маловероятна, а клинические ситуации скорее демонстрировали дебют СКВ. Также не исключалось, что инфекционный процесс, послуживший основанием для назначения антибиотиков, мог явиться триггером идиопатической СКВ [6, 7]. В 1953 г. опубликовано сообщение о развитии ЛВ на фоне приема гидралазина, а в 1957 г. — на фоне терапии антиконвульсантами [8, 9]. В 1962 г. получены данные об ассоциации ЛВ с прокаинамидом, в 1966 г. — с изониазидом, позднее — с психотропными препаратами [3, 10].

В прошлом веке синдром ЛВ развивался главным образом на фоне приема гипотензивных и антиаритмических ЛС. «Гидралазиновый» синдром встречался у 8—13% больных артериальной гипертензией (АГ), длительно лечившихся высокими дозами этого ЛС [8]. Некоторые исследователи наблюдали связь между тяжестью АГ и возникновением синдрома ЛВ (что подразумевало кумуляцию дозы) и, как ни странно, — чаще у больных с хорошим ответом на терапию [11]. Считалось, что появление волчаночно-подобной симптоматики возможно примерно у 30% больных на фоне приема прокаинамида [12]. У больных с РЗ обсуждалась возможность появления НР при лечении препаратами золота, Д-пе-ницилламином и сульфасалазином. Впоследствии связь между приемом сульфасалазина и развитием ЛВ стала подвергаться сомнению: в недавнем проспективном рандомизированном исследовании, включавшем 200 больных ревматоидным артритом (РА), повышенный риск развития ЛВ на фоне использования данного препарата не подтвердился [13, 14].

Внедрение современных аналогов прокаинамида и гид-ралазина привело к снижению частоты ЛВ, ассоциированной с этими препаратами, однако появились новые ЛС, способные вызывать развитие этого синдрома. К настоящему времени известно более 80 таких ЛС: антиаритмические, ан-тигипертензивные, антипсихотические, антитиреоидные,

антиревматические препараты, антибиотики и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП; табл. 1) [4, 15]. Чаще всего ЛВ возникает у пациентов, страдающих АГ, нарушениями сердечного ритма, туберкулезом, эпилепсией, РА, инфекционными заболеваниями. Возможно развитие волча-ночно-подобного синдрома у женщин, длительно принимающих оральные контрацептивы [3]. Недавно было обнаружено 8-кратное повышение относительного риска возникновения ЛВ вследствие приема тетрациклинов [16]. В 2002 г. появилось сообщение о 4 случаях развития ЛВ на фоне тикло-пидина [17]. Предполагается, что число потенциальных «виновников» ЛВ будет только расти. Следует заметить, что ЛП в несколько раз чаще индуцируют выработку аутоантител, чем развитие клинических проявлений [3, 10].

Эпидемиология и демографические характеристики

Истинная частота ЛВ неизвестна. Ежегодно в США диагностируется 15—30 тыс. новых ее случаев. Имеются данные, что при приеме ЛС с высоким потенциальным риском ЛВ развивается в течение 1—2 лет у 5—20% пациентов [4]. В то же время ЛС являются доказанным причинным фактором примерно у каждого 10-го больного СКВ [15].

ЛВ начинается в более старшем возрасте, чем идиопа-тическая СКВ, и отражает «бремя» имеющихся у пациента заболеваний, по поводу которых длительно назначаются ЛС. ЛВ встречается главным образом у пожилых больных, за исключением ее развития на фоне приема антиконвуль-сантов и миноциклина (эти препараты чаще выписывают молодым пациентам для лечения эпилепсии и акне). Ген-дерные различия практически отсутствуют. У кавказоидов синдром ЛВ развивается в 6 раз чаще по сравнению с афро-американцами и протекает тяжелее [4, 10].

Факторами риска ЛВ считают ацетиляторный статус пациента (медленные «ацетиляторы») и генетическую пред-

ОБЗОРЫ

расположенность (пациенты с гаплотипами DR4, DR2, HLA DR3, HLA-DR0301, «нулевыми» аллелями С4-компонента комплемента) [18, 19].

Механизм развития

Патогенез ЛВ до конца не изучен. Считается, что единого механизма возникновения аутоиммунных реакций под влиянием различных ЛС не существует [20]. Имеется несколько теорий, объясняющих развитие ЛВ. Согласно гап-теновой теории, ЛС или его метаболиты связываются с белками, что приводит к стимуляции лимфоцитов и выработке аутоантител с перекрестной реактивностью. Сторонники теории прямой цитотоксичности полагают, что метаболиты ЛС непосредственно воздействуют на клетки, вызывая их гибель путем апоптоза, с последующим превращением компонентов этих клеток в аутоантигены. Обсуждается теория активации лимфоцитов, вследствие чего повышается пролиферация антиген-представляющих клеток с последующей стимуляцией дифференцировки В-клеток, продуцирующих аутоантитела. Одним из возможных звеньев также может являться повреждение механизмов центральной иммунной толерантности к аутоантигенам, в результате чего зрелые Т-клетки подвергаются спонтанной активации при контакте со сходным антигеном на периферии [21, 22].

Механизм развития ЛВ отличается от обычной реакции гиперчувствительности, так как не обнаруживаются специфические антитела к препаратам, а мишенью являются аутоантигены, образующиеся вследствие воздействия ЛС. Кроме того, ЛВ развивается гораздо медленнее, чем классическая реакция гиперчувствительности. Отмечаются влияние кумулятивной дозы препарата и быстрый рецидив симптоматики после возобновления терапии, что подразумевает отсутствие иммунной сенсибилизации [23, 24].

Клинико-лабораторная характеристика

Клиническая картина ЛВ напоминает таковую идиопа-тической СКВ, с чем связано название симптомокомплек-са. Тяжесть ЛВ менее выражена, чем СКВ, хотя и при ЛВ могут встречаться жизненно опасные ситуации [15]. Начало ЛВ, как правило, постепенное [25]. Часто наблюдаются слабость, субфебрильная лихорадка и миалгии. У 80% больных встречаются суставные проявления, главным образом арт-ралгии. Артрит при ЛВ и идиопатической СКВ имеет схожие черты: симметричность, преимущественное поражение мелких суставов кистей, незначительная или умеренная степень выраженности болевого синдрома. Процесс затрагивает лучезапястные, локтевые, плечевые, голеностопные и коленные суставы. Выпот в суставах встречается редко и носит невоспалительный характер [26].

Типичен полисерозит — плеврит и перикардит, при этом последний может осложняться большим количеством выпота и даже тампонадой. Перикардит чаще развивается на фоне лечения месалазином и ингибиторами фактора некроза опуходи а (иФНОа). Описаны случаи констриктив-ного перикардита. Примерно у 40% больных возможно ин-терстициальное поражение легких [27, 28].

Яркие проявления «классической» СКВ, такие как дерматит, нефрит и неврологическая симптоматика, при ЛВ наблюдаются редко. Среди кожных изменений при ЛВ преобладают фотосенсибилизация, неспецифическая сыпь и узловатая эритема. «Бабочка», дискоидная красная волчан-

ка (ДКВ), острый нейтрофильный дерматоз (синдром Свита) связаны с применением иФНОа. При ЛВ, индуцированной миноциклином, встречаются сетчатое ливедо и подкожные узелки [16, 29].

Нередко выявляется гепато- и спленомегалия. Имеются сообщения о возникновении аутоиммунного гепатита на фоне лечения миноциклином [28].

Вовлечение нервной системы в целом не свойственно: есть единичные данные о развитии периферической или краниальной невропатии на фоне приема гидралазина. Почечные поражения возможны при приеме гипотензивных препаратов, однако гистологические изменения в подобных ситуациях незначительны и зачастую не отличаются от изменений, обусловленных АГ. В то же время имеются единичные описания острого быстропрогрессирующего нефрита [15].

Сообщалось о появлении васкулита, в том числе ассоциированного с антителами к миелопероксидазе [30].

Лабораторные нарушения обнаруживаются реже, чем при идиопатической СКВ. Наиболее часто можно наблюдать ускорение СОЭ, которая достигает очень высоких значений, однако быстро нормализуется при регрессе клинических симптомов ЛВ. Может встречаться нормохромная нор-моцитарная анемия (умеренной степени выраженности), умеренная лейко- и тромбоцитопения. Описаны случаи развития гемолитической анемии на фоне приема метилдо-пы. Высокий уровень СРБ регистрируется в случаях мино-циклин-индуцированной ЛВ. Возможно незначительное и транзиторное снижение содержания компонентов комплемента, с быстрым возвращением к нормальным показателям после отмены причинного ЛС [15, 25].

Профиль аутоантител при синдроме ЛВ скудный. Редко выявляются антитела к 8ш-антигену и двуспиральной ДНК (дсДНК; последние регистрировались у больных, получавших сульфасалазин и иФНОа) [31]. Напротив, антитела к односпиральной ДНК встречаются часто. Сообщалось об обнаружении ревматоидного фактора (РФ), однако данный феномен считают неспецифичным и в большей степени обусловленным перекрестной реактивностью с антителами к гистонам, которые более свойственны идиопатической СКВ и не являются патогномонич-ным признаком ЛВ [3, 4, 10]. М-класса, выявляются у 7—20% больных, как правило, в невысоких титрах и не ассоциируются с развитием тромботических осложнений. У больных, получавших миноциклин, сульфасалазин и аллопуринол, обнаруживались положительные антинейтро-фильные цитоплазматические антитела (АНЦА) [32].

Критерием диагностики ЛВ считается наличие антину-клеарного фактора (АНФ), однако выявления только лабораторного маркера без клинической симптоматики недостаточно для установления диагноза ЛВ [3, 10].

Спектр клинических и лабораторных признаков ЛВ может варьироваться в зависимости от причинного агента (табл. 2) [15]. По аналогии с идиопатической СКВ синдром ЛВ можно подразделить на системную форму, подострую кожную и хроническую кожную форму [4].

Системная форма ЛВ встречается редко и представлена типичными волчаночно-подобными симптомами. Системная форма ЛВ и идиопатическая СКВ имеют большое сходство по спектру клинических проявлений, однако выражен-

ОБЗОРЫ

Таблица 2. Особенности ЛВ на фоне приема отдельных ЛС

Препарат

Основные проявления

Дополнительные особенности

Гидралазин: АЯА — 24-54% больных, клинические проявления — 2-21%

Прокаинамид: АЯА — 90% больных, синдром ЛВ — 30%

Изониазид: АЯА — 20-25% больных, ЛВ — <1%

Лихорадка, слабость, суставной синдром, се-розит. Описано поражение почек (нефропатия на фоне АГ?). Наличие АНФ, антител к гисто-ну, аФЛ, АНЦА

Конституциональные симптомы, поражение суставов, плевропульмонарные проявления, перикардит

Лихорадка, суставной синдром, серозит

Ассоциация с HLA-DR4. Чаще у медленных «ацети-ляторов» (связано с более низкой скоростью инактивации компонентов ЛС путем ацетилирования гидра-зиновой группы). Дозозависимая связь

Слабая связь с ацетиляторным статусом, однако у медленных «ацетиляторов» более короткий интервал между началом лечения и появлением симптомов

N3! При туберкулезе возможна выработка АЯА и РФ.

Ассоциации с типом ацетилирования не выявлено

Антиконвульсанты (этосуксимид, карбамазепин, вальпроат и др.)

Возможно поражение почек, ЦНС, высокая частота АЯА, выявляются аКЛ

В основном у детей и молодых женщин. В ряде случаев требовалось назначение ГК. Трудности при дифференциальной диагнстике с идиопатической СКВ

Бета-блокаторы: лабеталол -14-16% больных, окспренолол -13%, метопролол — 12%, про-пранолол — 10%

Сульфасалазин, месалазин

В основном обнаружение АЯА, клинические проявления редки

Артралгии, артриты, полисерозит, лихорадка, поражение кожи, фотосенсибилизация, мемб-ранозный нефрит, антитела к дсДНК, повышенный уровень ИЛ10

Описаны случаи развития ЛВ на фоне приема тимо-лола (глазные капли). В большинстве наблюдений прослеживается ассоциация с развитием подострой кожной формы ЛВ

Ассоциация с HLA DR0301. Чаще встречается гапло-тип DQA1*0501. В проспективном РКИ (200 больных РА, наблюдавшихся на протяжении 5 лет) не подтверждено увеличение риска развития ЛВ на фоне приема сульфасалазина. Наличие АЯА у больных РА, ВЗК не является противопоказанием для лечения

Миноциклин

ИФНОа: АЯА — 23-57% больных, ЛВ — 0,1-1,6%

Статины (ловастатин, аторва-статин, флувастатин)

Конституциональные симптомы, поражение кожи (сетчатое ливедо, подкожные узелки, эритема), суставной синдром (артралгии, артриты суставов кисти), поражение легких, аутоиммунный гепатит, тромбоцитопения, анемия, синдром Рейно, наличие АЯА, аКЛ, антител к дсДНК, р-АНЦА (маркер развития ЛВ у генетически предрасположенных пациентов). Редко обнаруживаются антитела к гистону

Конституциональные симптомы, перикардит, плеврит, нарастание суставного синдрома, гломерулонефрит, кожные проявления (скуловая сыпь, фотосенсибилизация, ДКВ, подост-рая кожная волчанка). Наличие антител к дсДНК, АЯА (антитела к хроматину), аКЛ

Поражение кожи (мультиформная эритема). Синдром Рейно

Гендерное соотношение соответствует таковому при СКВ. Поражение печени, главным образом у мужчин. Медленный регресс симптомов после отмены ЛС. Быстрый рецидив (несколько часов) после возобновления терапии. Предполагается ассоциация с генами II класса основного комплекса гистосовме-стимости

Аутоантительный ответ не коррелирует с дозой ЛС. Время начала и регресса симптомов ЛВ для различных иФНОа варьируется. Терапия ИНФ сопровождается более высокими частотой и уровнем антител. Не исключается использование других иФНОа

Возможно развитие пневмонита, острого респираторного дисстресс-синдрома взрослых

Ингибиторы ароматазы (анти-эстрогенные противоопухолевые препараты)

Поражение опорно-двигательного аппарата (артралгии, артрит, миалгии, оссалгии)

Дозозависимый эффект (летрозол)

Примечание. АЯА — антиядерные антитела; ВЗК — воспалительные заболевания кишечника, аФЛ — антифосфолипидные антитела.

ность симптоматики и лабораторных нарушений при ЛВ значительно меньше.

Намного чаще встречается подострая кожная ЛВ (ПКЛВ) — особый вариант ЛВ с преимущественным поражением кожи. ПКЛВ впервые описана в 1985 г. на фоне приема гидрохлортиазида. Ретроспективный анализ 70 больных ПКЛВ показал, что в 21% случаев имела место лекарственно-индуцированная форма, наиболее часто обусловленная приемом гипотензивных препаратов: тиазид-ных диуретиков, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторов кальциевых каналов. Клиническая картина ПКЛВ характеризуется поражением кожи в виде чешуйчатой, кольцевидной или папулосквамозной сыпи, напоминающей псориатические высыпания и преи-

мущественно локализующейся на передней поверхности грудной клетки, верхней части спины, руках и лице. Системные проявления нехарактерны. У 80% больных обнаруживаются анти-Яо/88А-антитела, у 30-40% — анти-La/SS-В-антитела, у 75% — антитела к гистонам. К ЛС, ассоциированным с развитием ПКЛВ, относят ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, тиазидные диуретики, бе-та-блокаторы, статины, противогрибковые препараты, антидепрессанты и ГИБП [33]. Недавно в качестве возможных причинных агентов стали рассматривать тербинафин (противогрибковый препарат), бупропион (андидепрессант) и ацебутолол (бета-блокатор) [34-36].

Крайне редкой формой считается хроническая кожная ЛВ, связанная главным образом с приемом нестероидных

О Б З О Р Ы

Таблица 3. Сравнительная характеристика идиопатической СКВ, «классической» ЛВ и ВИИФНОа

Признаки Идиопатическая СКВ «Классическая» ЛВ ВИИФНОа

Возраст начала Детородный возраст Старше 50 лет Возможен любой

Женщины : мужчины 9 : 1 1 : 1 5 : 1

Течение болезни Хроническое рецидивирующее Регресс после отмены препарата Регресс после отмены препарата

Степень активности Умеренная и высокая Главным образом умеренная Главным образом умеренная

Клинические проявления:

лихорадка 80% 40% 50%

миалгии 80% 44-57% 29%

артралгии/артриты 80% 18-63% 31-51%

серозит 20-40% 5-50% 3-24%

поражение жизненно Часто Редко Редко, нефропатия — 7%

важных органов

(почек, ЦНС)

поражение кожи 54-70% («бабочка», ДКВ, язвенный стоматит, фотосенсибилизация) 5-25% (фотосенсибилизация, неспецифическая сыпь) 67% (сыпь, фотосенсибилизация)

Лабораторные нарушения:

АНФ >99% >99% >99%

антитела к экстрагируемым До 30% <5% До 10%

антигенам

антитела к гистонам До 50% До 95% До 57%

антитела к дсДНК 50-70% <5% 70-90%

гипокомплементемия Около 50% <1% 59%

противовоспалительных препаратов (НПВП) и флуоро-урацила (противоопухолевое средство из группы антиметаболитов) [4].

Диагностика и дифференциальная диагностика

Утвержденных критериев для верификации диагноза ЛВ нет. Предлагается набор диагностических критериев, обязательно включающих наличие АЯА. Для диагностики необходима хронологическая связь между приемом ЛС и развитием волчаночно-подобных проявлений, при этом экспозиция препарата должна составлять от нескольких недель до нескольких месяцев. После отмены причинного ЛС должны наблюдаться регресс клинических проявлений и снижение уровня аутоантител. Напомним, что ЛС могут вызывать и идиопатическую СКВ, однако от начала терапии до возникновения симптомов, как правило, проходит немного времени, и после отмены ЛС положительной динамики клинических и лабораторных проявлений не наблюдается [3, 4, 10]. Рецидив симптоматики после возобновления терапии ЛС служит дополнительным подтверждением диагноза ЛВ, однако подобная тактика редко используется врачами ввиду наличия большого количества аналогов ЛС и по этическим соображениям.

Дифференциальная диагностика ЛВ представляет значительные трудности, поскольку многие проявления этого синдрома неспецифичны и могут имитировать различные инфекционные и аутоиммунные заболевания. Кроме того, больные не всегда могут четко описать свой лекарственный анамнез.

Зачастую трудно различить идиопатическую СКВ и синдром ЛВ. В подобных ситуациях может помочь анализ лекарственного анамнеза и имеющихся заболеваний. Для развития ЛВ необходима длительная экспозиция постоянных доз ЛС. К возникновению или обострению идиопати-ческой СКВ приводит прием некоторых ЛС в течение отно-

сительно короткого времени. Имеются доказательства активизации СКВ на фоне лечения антибиотиками (главным образом сульфаниламидами), антиконвульсантами, НПВП и эстрогенами [37—39]. Однако недавно в многоцентровом исследовании SELENA (Safety of Estrogens in Lupus Erythematosus, National Assessment) были опровергнуты данные о связи между приемом эстрогенов и риском обострения СКВ. Было показано, что прием оральных контрацептивов у женщин в пременопаузе с неактивной СКВ не сопровождался повышением риска развития обострения. В то же время у женщин в постменопаузе риск возникновения легких и умеренных обострений СКВ повышался даже на фоне коротких курсов заместительной гормональной терапии. Полученные результаты указывают на необходимость осторожного подхода к решению вопроса о назначении эстрогенных препаратов больным СКВ [37, 40].

Весомый вклад в дифференциальную диагностику иди-опатической СКВ и синдрома ЛВ вносят демографические параметры (мужской пол, возраст, кавказоидная раса), выраженность клинических симптомов (в том числе поражение жизненно важных органов — почек и ЦНС), а также спектр обнаруживаемых аутоантител (наличие антител к дсДНК, Sm-, Ro-антигену более свойственно идиопатиче-ской СКВ; табл. 3) [3, 10].

Диагностические проблемы могут возникать и при инфекционных заболеваниях, особенно сопровождающихся суставным синдромом. Следует иметь в виду, что в большинстве случаев вирусные артропатии развиваются, как правило, у молодых пациентов и спонтанно регрессируют в течение нескольких недель. Суставные проявления при ос-теоартрите, особенно с постепенным развитием, напоминают синдром ЛВ. Ряд заболеваний с полиорганными проявлениями также может вызывать трудности при диагностике.

Сложной является и дифференциальная диагностика в случае развития ЛВ на фоне применения иФНОа. ЛВ может

ОБЗОРЫ

имитировать симптомы и обострение основного заболевания, по поводу которого назначаются ГИБП [41].

ЛВ на фоне применения иФНОа

Механизм развития ЛВ при терапии иФНОа отличается от такового при «классической» ЛВ. ФНО играет ключевую роль в патогенезе хронических воспалительных РЗ (болезнь Крона, РА и анкилозирующий спондилит). Роль ФНОа в развитии СКВ представляется многогранной. Данный цитокин — важный компонент воспалительного ответа, и его концентрация при СКВ повышается. Однако на животных моделях волчаночного заболевания (мыши линии NZB/NZW F1) экзогенное введение ФНОа приводило к отсрочке дебюта и прогрессирования СКВ и оказывало проте-ктивное действие [42].

Патогенез ЛВ на фоне терапии иФНОа не до конца изучен, однако высказываются некоторые предположения. Существует теория «цитокинового сдвига», согласно которой иФНОа подавляют выработку ТЫ-цитокинов, что в свою очередь стимулирует продукцию ТЬ2- цитокинов, интерлей-кина (ИЛ) 10 и интерферона (ИФН) а, а также аутоантител с последующим развитием волчаночно-подобной симптоматики. Другая гипотеза основана на том, что иФНОа влияют на процессы апоптоза, снижая экспрессию СБ44. При этом нарушается клиренс обломков ядер и нейтрофилов и стимулируется продукция аутоантител, направленных на ядерные антигены и ДНК. Кроме того, иФНОа могут угнетать продукцию цитотоксических Т-клеток, что приводит к уменьшению элиминации аутоантител-представляющих В-кле-ток. К одному из возможных механизмов относится и активизация бактериальной инфекции на фоне лечения иФНОа, что также может вызывать поликлональную В-клеточную пролиферацию и выработку аутоантител [43-45].

Терапия иФНОа широко применяется при различных РЗ и аутоиммунных заболеваниях. За последнее десятилетие накоплено достаточно данных, свидетельствующих о развитии аутоиммунных реакций у больных, получающих инфликси-маб (ИНФ), этанерцепт (ЭТЦ), адалимумаб (АДА) и цертоли-зумаб пэгол. Проявления этого состояния несколько отличаются от таковых классической ЛВ, в связи с чем для него было предложено самостоятельное название «волчанка, индуцированная ингибиторами ФНОа» (ВИИФНОа) [46, 47].

Несмотря на огромное число больных, получающих данные ЛС, ВИИФНОа встречается нечасто, главным образом на фоне терапии ЭТЦ или ИНФ [41, 48]. Постмаркетинговые исследования трех основных иФНОа показали, что частота возникновения волчаночно-подобной симптоматики составляет 0,119-0,22% для ИНФ, 0,18% для ЭТЦ и 0,10% для АДА; время от начала терапии до появления — от месяца до нескольких лет. Британский регистр биологических препаратов, включающий более 11 тыс. больных, получавших иФНОа в течение почти 27 тыс. человеко-лет, и пациентов контрольной группы, леченных только базисными противовоспалительными препаратами, зафиксировал 40 новых случаев ЛВ на фоне терапии иФНОа и только 1 случай на фоне традиционной базисной терапии [49].

Как и при «классической» ЛВ, основными проявлениями ВИИФНОа являются конституциональные нарушения, суставной синдром, миалгии, поражение кожи и наличие аутоантител (см. табл. 3) [4]. Кожные проявления представлены широким спектром и включают «бабочку», фотосен-

сибилизацию, алопецию, подострые кожные формы и дис-коидные изменения. Клиническая картина может варьироваться в зависимости от причинного агента: так, развитие подострых и хронических кожных поражений чаще наблюдается на фоне приема ЭТЦ, чем ИНФ (44 против 12%), а возникновение плеврита, наоборот, более характерно для ИНФ, чем для ЭТЦ (24 против 3%) [50].

Терапия иФНОа может приводить к появлению суставного синдрома или прогрессированию симптомов имеющегося артрита. Описаны случаи развития перикардита, тромбоза глубоких вен, острого пневмонита, множественного мононеврита и почечного поражения [47, 51, 52].

Лабораторные отклонения при ВИИФНОа также отличаются от нарушений при «классической» ЛВ: более высокая частота антител к дсДНК (преимущественно IgM-изо-типа), редкость антител к гистонам. Примерно у половины больных на фоне терапии иФНОа обнаруживаются низкие уровни компонентов комплемента и антитела к экстрагируемому ядерному антигену (ENA) [53].

В целом лечение иФНОа сопровождается более широким спектром и более высокими титрами аутоантител [54]. Сообщалось о появлении АЯА в умеренных титрах или 2-4-кратном нарастании их титров по сравнению с исходными у 20-30% больных. В 4-60% случаев выявляются антитела к дсДНК. Высокий уровень аКЛ регистрировался примерно у 25% больных РА, получавших иФНОа [3, 21, 48, 53].

Подробный анализ неблагоприятных реакций на фоне применения ГИБП, основанный на детальном изучении данных литературы и собственном опыте, представлен недавно отечественными авторами [55, 56].

В литературе описаны интересные клинические ситуации, подтверждающие развитие ЛВ при применении некоторых ГИБП. Так, в 2017 г. опубликовано наблюдение, в котором у пациентки 63 лет, в течение 10 лет страдавшей достоверным РА и получавшей базисную терапию метотрекса-том (МТ), а затем лефлуномидом (ЛЕФ), развилась полирезистентность. Была начата терапия голимумабом (ГЛМ), однако через 3 нед после 2-й инъекции у больной появились кожные симптомы в виде обширных участков кольцевидных эритематозных псориазоформных шелушений в области грудной клетки, верхней части спины и на руках, напоминающие поражения при подострой кожной волчанке. На волосистой части головы и ушах отмечались участки атрофии кожи в виде депигментированных пятен и рубцовая алопеция, что было расценено как дискоидное поражение. При гистологическом исследовании биоптатов кожи наблюдалась картина гиперкератоза, закупорки волосяных фолликулов, базальной вакуолизации и нарушения пигментации в субэпидермальном пространстве, что указывало на сочетание хронической ДКВ и подострой кожной волчанки, причиной которых наиболее вероятно явился ГЛМ [57].

Не менее поучительно наблюдение развития массивного выпота в перикарде у 68-летней пациентки, в течение 6 лет страдавшей достоверным серопозитивным РА, после 2-й инъекции ИНФ. Пациентка была госпитализирована в связи с активностью основного процесса (на фоне приема преднизолона, салазосульфапиридина и МТ). При первичном обследовании выявлено небольшое количество жидкости в полости перикарда, расцененное как проявление активности РА. После начала терапии ИНФ быстро были достигнуты положительная динамика суставного синдрома и сни-

ОБЗОРЫ

жение уровня РФ, однако появились отеки стоп, слабость и одышка. При компьютерной томографии органов грудной клетки выявлены массивный перикардиальный выпот и утолщение пери- и эпиперикарда. Нарастание гемодинами-ческих нарушений (угроза тампонады сердца) послужило основанием для проведения перикардиоцентеза. Учитывая редкость данного осложнения при РА и предшествующий длительный прием иммуносупрессантов, проведено бактериологическое исследование и исключен туберкулезный генез перикардита. Развитие перикардита было расценено как НЯ терапии ИНФ, препарат был отменен, впоследствии увеличения количества выпота в перикарде не наблюдалось [58].

В ряде случае приходится проводить дифференциальную диагностику между развитием ВИИФНОа и идиопати-ческой СКВ. Например, тактика быстрого назначения ЛС в период так называемого окна возможности у пациентов с ранним РА или другими воспалительными заболеваниями на ранней стадии может послужить причиной развития не ЛВ, а идиопатической СКВ [2, 59]. Описано более 140 случаев СКВ, вызванной ГИБП, у больных РА [60].

Назначение иФНОа в качестве компонента терапии при болезни Крона может осложниться развитием синдрома ЛВ, в то же время в литературе приводятся единичные наблюдения сосуществования двух аутоиммунных заболеваний — идопатической СКВ и болезни Крона.

G. МюИа1орои1о8 и соавт. [61] проанализировали историю болезни 35-летней пациентки с болезнью Крона. Диагноз был верифицирован на основании типичных жалоб, клинических проявлений и подтвержден эндоскопически и морфологически. В течение 4 лет пациентка получала терапию глюкокорти-коидами (ГК) и азатиоприном (АЗА) с положительным эффектом. В семье пациентки были зарегистрированы случаи иди-опатической СКВ и первичного антифосфолипидного синдрома (АФС). Спустя 4 года после начала заболевания в связи с развитием суставного поражения пациентке была назначена терапия АДА (40 мг каждые 2 нед), а выявление остеопороза явилось основанием для терапии деносумабом в дозе 60 мг каждые 6 мес. Спустя 5 мес после введения первой дозы деносу-маба и на фоне лечения АДА у пациентки возникли тяжелый полиартрит и сыпь в области межфаланговых суставов. При лабораторном исследовании выявлено снижение уровня СЗ-компонента комплемента, 3-кратное повышение уровня антител к дсДНК, АНФ 1/640, высокий уровень аКЛ; СОЭ и СРБ оставались в пределах нормы. Диагностирована СКВ в сочетании с АФС, отменены АДА и деносумаб, назначены МТ в дозе 15 мг/нед, преднизолон 7,5 мг и гидроксихлорохин 200 мг/сут. Спустя 6 мес у больной достигнута полная ремиссия кишечных проявлений, регрессировали кожные высыпания, но периодически рецидивировал суставной синдром.

В данном случае наблюдались значительные трудности при верификации диагноза. С одной стороны, пациентка страдала достоверной болезнью Крона, и появление волча-ночно-подобной симптоматики хронологически совпало с началом терапии иФНОа. С другой стороны, молодой возраст, отягощенный семейный анамнез и набор диагностических критериев соответствовали диагнозу идиопатической СКВ. Положительная динамика клинико-лабораторных показателей на фоне терапии, более подходящей для СКВ, стала дополнительным аргументом в пользу сосуществования двух заболеваний — болезни Крона и СКВ, — а не наличия ЛВ у пациентки с болезнью Крона, леченной иФНОа.

Рассматривая данный клинический случай, авторы также задаются вопросом о возможной роли деносумаба, полностью человеческого моноклонального антитела к активатору рецепторов ядерного фактора кВ-лиганда (КАМКЦ, относящегося к семейставу ФНО и являющегося основным медиатором активности остеокластов. Препарат показан для лечения остеопороза, при этом в литературе отсутствуют сообщения о связи деносумаба и синдрома ЛВ, а также о взаимодействии деносумаба с иФНОа [61]. Данные, касающиеся деносумаба, в основном демонстрируют его эффективность и безопасность при лечении больных с постмено-паузальным остеопорозом, при этом нет указаний на случаи развития синдрома ЛВ [62, 63].

Представленные клинические примеры демонстрируют трудности диагностики неблагоприятных аутоиммунных реакций при терапии иФНОа, в первую очередь это касается дифференциации ЛВ, активизации основного заболевания и сочетания двух и более нозологических форм.

Лечение

Основополагающим принципом лечения ЛВ является отмена причинного ЛС, после чего в течение 3 нед — 6 мес следует ожидать регресса симптоматики. Антительный ответ даже на фоне прекращения терапии может сохраняться в течение года и более. При ВИИФНОа в большинстве случаев положительная динамика достигается также при отмене причинного ЛС. В ряде случаев требовалось усиление иммуносупрессивной терапии. Сообщалось о назначении 40% больным ГК. В 12% наблюдениях возникла необходимость в дополнительной иммуносупрессивной терапии АЗА, циклофосфамидом, ЛЕФ, МТ и микофенолата мофе-тилом [64, 65].

Имеются сведения о развитии тяжелого миозита у больной РА на фоне лечения АДА, для купирования которого были назначены пульс-терапия ГК и два курса ритуксима-ба, достигнута полная ремиссия [66].

Немаловажным остается вопрос о возможности продолжения терапии альтернативными иФНОа у больных, у которых развился синдром ЛВ. Приводятся данные о возможности возобновления такой терапии без рецидива симптомов, однако подобные наблюдения крайне малочисленны, а выводы не являются окончательными [41, 64, 65, 67].

Прогноз у большинства пациентов благоприятный. Полные регресс проявлений и нормализация уровня ауто-антител наблюдаются после отмены ЛС, впоследствии рецидивов не отмечается. В редких случаях возможно появление выраженных неврологических или почечных нарушений с формированием остаточных явлений. Часть больных нуждается в назначении ГК и иммуносупрессантов.

Для обеспечения безопасности больных необходимо выполнять рекомендации по профилактике ЛВ. Необходимы тщательное наблюдение пациентов и раннее распознавание осложнений, возникающих на фоне терапии иФНОа. Четких рекомендаций по профилактике не существует. Полагают, что одновременное применение иммуносупрессив-ных препаратов может снижать частоту образования аутоан-тител и тем самым — частоту развития ЛВ [68].

Важно помнить, что назначение иФНОа может являться причиной возникновения идиопатической СКВ. Таким образом, следует с наибольшей вероятностью верифицировать диагноз РА до начала терапии иФНОа. Диагноз вероят-

ОБЗОРЫ

ной СКВ является противопоказанием для такого лечения. При планировании терапии иФНОа необходим детальный иммунологический скрининг. Проводят тщательный мониторинг состояния пациента в процессе лечения для выявления кожных, суставных и висцеральных нарушений. Необходимо четко регистрировать НЯ на фоне терапии. Наличие органной патологии следует рассматривать как относительное, а наличие интерстициального поражения легких — как абсолютное противопоказание для назначения иФНОа [69].

Заключение

Диагноз ЛВ следует считать возможной причиной возникновения полиорганных нарушений, особенно у пожилых больных, отягощенных хроническими заболеваниями, нуждающихся в длительной терапии. Современные методы лечения, включающие ГИБП, также могут сопровождаться развитием аутоиммунных реакций. Клиническая картина ЛВ схожа с таковой идиопатической СКВ, но может варьироваться в зависимости от причинного ЛС.

Обнаружение АЯА в отсутствие клинических проявлений не является основанием для диагноза ЛВ и показанием к отмене ЛС. Ведущим методом лечения ЛВ у большинства пациентов считается отмена вызвавшего этот синдром ЛС. В последние десятилетия отмечаются изменения спектра ЛС, ответственных за развитие синдрома ЛВ, и появление новых причинных агентов. Растет число описаний более тяжелых форм ЛВ, главным образом на фоне расширения показаний к применению ГИБП и увеличения сроков лечения.

Таким образом, клиническая картина ЛВ в последнее десятилетие претерпела определенные изменения. На сегодня имеется более 2 тыс. сообщений о возникновении осложнений на фоне терапии ГИБП. В связи с риском развития нежелательных аутоиммунных реакций (от бессимптомных иммунологических нарушений до угрожающих жизни состояний) необходимо тщательное клиническое и иммунологическое обследование пациентов, которым предстоит лечение ГИБП [55].

1. Насонов ЕЛ. Новые возможности фармакотерапии иммуновоспалительных ревматических заболеваний: фокус на ингибиторы интерлейкина-17. Научно-практическая ревматология. 2017;55(1):68-86. [Nasonov EL. New possibilities of pharmacotherapy for immunoinflammatory rheumatic diseases: a focus on inhibitors of inter-leukin-17. Nauchno-prakticheskaya revma-tologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(1):68-86. (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 1995-4484-2017-68-86

2. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита: новая стратегия, новые мишени. Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):409-19. [Nasonov EL. Pharmacotherapy for rheumatoid arthritis: new strategy, new targets. Nauchno-praktich-eskaya revmatologiya = Rheumatology Science andPractice. 2017;55(4):409-19. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-409-419

3. Vasoo S. Drug-induced lupus: an update. Lupus. 2006;15(11):757-61.

4. Vedove CD, Giglio MD, Schena D, Girolomoni G. Drug-induced lupus erythe-matosus. Arch Dermatol Res. 2009 Jan;301(1):99-105. doi: 10.1007/s00403-008-0895-5. Epub 2008 Sep 17.

5. Hoffman BJ. Sensitivity of sulfadiazine resembling acute disseminated lupus erythe-matosus. Arch Dermatol Syph. 1945;51:190-2.

6. Gold S. Role of sulphonamides and penicillin in the pathogenesis in systemic lupus erythematosus. Lancet. 1951 Feb 3;1(6649): 268-72.

7. Honey M. SLE presenting with sulphonamide hypersensitivity. Br Med J. 1956 Jun 2;1(4978):1272-5.

8. Morrow JD, Schroeder HA, Perry HM. Studies on the control of hypertension by Hyphex: II. Toxic reactions and side effects. Circulation. 1953 Dec;8(6):829-39.

9. Beernink DH, Miller JJ. Anticonvulsant-

ЛИТЕРАТУРА

induced antinuclear antibodies and lupus-like disease in children. J Pediatr. 1973 Jan;82(l): 113-7.

10. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Capsoni F, et al. Drug-induced lupus erythematosus. Autoimmunity. 2005 Nov;38(7):507-18.

11. Perry HM, Schroeder HA. Syndrome simulating collagen disease caused by hydralazine (Apresoline). J Am Med Assoc. 1954 Feb 20;154(8):670-3.

12. Ghose MK. Pericardial tamponade.

A presenting manifestation of procainamide-induced lupus erythematosus. Am J Med. 1975 Apr;58(4):581-5.

13. Khattak FH, Morris IM, Mattingly PC. Sulphasalazine-induced systemic lupus erythematosus in a patient with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol. 1996 Jan;35(1):104.

14. Gordon MM, Porter DR, Capell HA. Does sulphasalazine cause druginduced systemic lupus erythematosus? No effect evident in a prospective randomized trial of 200 rheumatoid arthritis patients treated with either sulphasalazine or auranofin over five years. Ann Rheum Dis. 1999 May;58(5):288-90.

15. Mongey AB, Hess EV. Drug-Induced Disease. In: Lahita RD, editor. Systemic lupus erythematosus. 5th Edition. Elsevier; 2011.P. 599-628.

16. Elkayam O, Yaron M, Caspi D. Minocycline-induced autoimmune syndromes: an overview. Semin Arthritis Rheum. 1999 Jun;28(6):392-7.

17. Spiera RF, Bermman RS, Werner AJ, Spiera H. Ticlopidine-induced lupus:

A report of 4 cases. Arch Intern Med. 2002 Oct 28;162(19):2240-3.

18. Atzeni F, Marrazza MG, Sarzi-Puttini P, Carrabba M. Drug-induced lupus erythematosus. Reumatismo. 2003;55(3):147-54.

19. Speirs C, Chapel H, Fielder AL, et al. Complement system protein C4 and susceptibility to hydralazine-induced systemic lupus

erythematosus. Lancet. 1989 Apr 29;1(8644): 922-4.

20. Yung RL, Richardson BC. Drug-Induced lupus mechanisms. In: Lahita RD, editor. Systemic lupus erythematosus. 5th Edition. Elsevier; 2011.P. 385-404.

21. Rubin RL. Drug-induced lupus. Toxicology. 2005 Apr 15;209(2):135-47.

22. Uetrecht J. Current trends in drug-induced autoimmunity. Toxicology. 1997 Apr 11;119(1):37-43.

23. Williams DP, Pirmohamed M, Naisbitt DJ, et al. Induction of metabolism-dependent and independent neutrophil apop-tosis by clozapine. Mol Pharmacol. 2000 Jul; 58(1):207-16.

24. Kretz-Rommel A, Rubin RL. Disruption of positive selection of thymocytes causing autoimmunity. Nat Med. 2000 Mar;6(3):298-305.

25. Yung RL, Richardson BS. Drug-induced lupus. Rheum Dis Clin N Am. 1994;20:60-86.

26. Vivino FB, Schumacher HR Jr. Synovial fluid characteristics and the lupus erythematosus cell phenomenon in drug induced lupus. Arthritis Rheum. 1989 May; 32(5):560-8.

27. Siddiqui MA, Khan IA. Isoniazid-induced lupus erythematosus presenting with cardiac tamponade. Am J Ther. 2002 Mar-Apr;9(2):163-5.

28. Graziadei IW, Obermoser GE, Sepp NT, et al. Drug induced lupus like syndrome associated with severe autoimmune hepatitis. Lupus. 2003;12(5):409-12.

29. Callen JP. Drug-induced cutaneous lupus erythematosus, a distinct syndrome that is frequently under-recognised. J Am Acad Dermatol. 2001 Aug;45(2):315-6.

30. Ioannidis JI, Karassa FB, Druyls E. Biologic agents in rheumatology: unmet issues after 200 trials and $200 billion sales. Nat Rev Rheumatol. 2013;11:665-673.

ОБЗОРЫ

doi: 10.1038/nrrheum.2013.134.

31. Porfyridis I, Kalomenidis I, Psallidas I, et al. Etanercept-induced pleuropericardial lupus-like syndrome. Eur Respir J. 2009 Apr;33(4):939-41. doi: 10.1183/09031936. 00182308.

32. Choi HK, Merkel PA, Walker AM, Niles JL. Drug-associated antineutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis. Arthritis Rheum. 2000 Feb;43(2):405-13.

33. Uetrecht J. Drug-induced lupus erythematosus. In: Kuhn A, Lehmann P, Ruzicka T, editors. Cutaneous lupus erythematosus., Berlin: Springer; 2005. P. 117-32.

34. Srivastava M, Rencic A, Diglio G, et al. Drug-induced, Ro/SSApositive cutaneous lupus erythematosus. Arch Dermatol. 2003 Jan;139(1):45-9.

35. Cassis TB, Callen JP. Bupropion-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Australas J Dermatol. 2005 Nov;46(4):266-9.

36. Fenniche S, Dhaoui A, Ammar FB, et al. Acebutolol-induced subacute cutaneous lupus erythematosus. Skin Pharmacol Physiol. 2005 Sep-0ct;18(5):230-3. Epub 2005 Jul 5.

37. Petri M, Kim MY, Kalunian KC, et al. Combined oral contraceptives in women with systemic lupus erythematosus. N Engl J Med. 2005 Dec 15;353(24):2550-8.

38. Petri M, Albritton J. Antibiotic allergy in systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1992 Feb;19(2):265-9.

39. Capponi A, De Simone C, Guerriero C, et al. Ro/SSA-positive cutaneous lupus induced by carbamazepine. Arch Dermatol. 2005 Jan;141(1):103-4.

40. Buyon JP, Petri M, Kim MY, et al.

The effect of combined estrogenprogesterone hormone replacement therapy on disease activity in systemic lupus erythematosus: a randomized trial. Ann Intern Med. 2005 Jun 21;142(12 Pt 1):953-62.

41. Almoallim H, Al-Ghamdi Y, Almaghrabi H, Alyasi 0. Anti-tumor necrosis factor-a induced systemic lupus erythematosus. Open Rheumatol J. 2012;6:315-9.

doi: 10.2174/1874312901206010315. Epub 2012 Nov 16.

42. Kontoyiannis D, Kollias G. Accelerated autoimmunity and lupus nephritis in NZB mice with an engineerd heterozygous deficiency in tumour necrosis factor. Eur J Immunol. 2000 Jul;30(7):2038-47.

43. Williams EL, Gadola S, Edwards CJ. Anti-TNF-induced lupus. Rheumatology (Oxford). 2009 Jul;48(7):716-20.

doi: 10.1093/rheumatology/kep080. Epub 2009 May 4.

44. Maczynska I, Millo B, Ratajczak-Stefanska V, et al. Proinflammatory cytokine (IL-1beta, IL-6, IL-12, IL-18 and TNFalpha) levels in sera of patients with sub-acute cutaneous lupus erythematosus (SCLE). Immunol Lett. 2006 Jan 15;102(1):79-82. Epub 2005 Aug 25.

45. Eriksson C, Engstrand S, Sundqvist KG, Rantapaa-Dahlqvist S. Autoantibody forma-

tion in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF alpha. Ann Rheum Dis. 2005 Mar;64(3):403-7. Epub 2004 Aug 5.

46. Wetter DA, Davis MDP. Lupus-like syndrome attributable to anti-tumor necrosis factor alpha therapy in 14 patients during an 8-year period at Mayo Clinic. Mayo Clin Proc. 2009 Nov;84(11):979-84. doi: 10.4065/ 84.11.979.

47. Cambien B, Bergmeier W, Saffaripour S, et al. Antithrombotic activity of TNF-alpha. J Clin Invest. 2003 Nov;112(10):1589-96.

48. Katz U, Zandman-Goddard G. Drug-induced lupus: an update. Autoimmun Rev. 2010 Nov;10(1):46-50. doi: 10.1016/j.autrev. 2010.07.005. Epub 2010 Jul 23.

49. Thornhill J, Watson KD, Lord PA, et al. Drug-induced lupus in patients with inflammatory arthritis treared with TNF blocking agents: results from the BSR Biologics Register. BSR Abstracts; 2008.

50. Costa MF, Said NR, Zimmermann B. Drug-induced lupus due to anti-tumor necrosis factor alpha agents. Semin Arthritis Rheum. 2008 Jun;37(6):381-7. Epub 2007 Oct 30.

51. Bessissow T, Renard M, Hoffman I, et al. Review article: nonmalignant haematological complications of antitumour necrosis factor alpha therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2012; 36:212-323.

52. Bosch X, Saiz A, Ramos-Casals M. BIOGEAS Study Group. Monoclonal antibody therapy-associated neurological disorders. Nat Rev Neurol. 2011 Mar;7(3):165-72. doi: 10.1038/nrneurol.2011.1.

Epub 2011 Jan 25.

53. Ramos-Casal M, Brito-Zeron P, Munoz S, et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies. Analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore). 2007 Jul; 86(4):242-51.

54. Charles PJ, Smeenk RJ, De Jong J, et al. Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with infliximab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor. Arthritis Rheum. 2000 Nov;43(11):2383-90.

55. Муравьев ЮВ, Муравьева ЛА. Несвоевременные мысли о применении генно-инженерных биологических препаратов при ревматических болезнях. Научно-практическая ревматология. 2016;54(3): 361-6. [Murav’ev YuV, Murav’eva LA. Tardy ideas on the use of biological agents in rheumatic diseases. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):361-6. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2016-361-366

56. Муравьев ЮВ, Лебедева ВВ, Аламан-кина СЮ. Индуцированный инфликси-мабом волчаночно-подобный синдром у больной ревматоидным артритом (описание случая): случайность или закономерность? Научно-практическая ревматология. 2017;55(4):446-8. [Murav’ev YuV, Lebedeva VV, Alamankina SYu. Infliximab-induced lupus-like syndrome in a female

patient with rheumatoid arthritis (a case report): an accident or regularity? Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(4):446-8. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017446-448

57. Аль-Иззи М, Рида А. Случай кожной формы красной волчанки, индуцированной применением голимумаба. Русский медицинский журнал. 2017;(1):41-3. [Al’-Izzi M, Rida A. Case of cutaneous form of lupus erythematosus induced by the use of golimumab. Russkii meditsinskii zhurnal. 2017;(1):41-3. (In Russ.)].

58. Nakamura Y, Izumi CI, Nakagawa Y, Hatta K. A case of effusive-constrictive pericarditis accompanying rheumatoid arthritis: the possibility of adverse effect of TNF-inhi-bitor therapy. Journal of Cardiology Cases. 2013;7:e8-e10.

59. Burmester GR, Pope JE. Novel treatment strategies in rheumatoid arthritis. Lancet. 2017 Jun 10;389(10086):2338-2348.

doi: 10.1016/S0140-6736(17)31491-5.

60. Ramos-Casals M, Perez-Alvarez R, Diaz-Lagares C. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double-edged sword? Autoimmun Rev. 2010 Jan;9(3):188-93. doi: 10.1016/j.autrev.2009.10.003. Epub 2009 Oct 23.

61. Michalopoulos G, Vrakas S, Makris K, Tzathas C. Systemic lupus erythematosus in Crohn’s disease: drug-induced or idiopathic? Ann Gastroenterol. 2015 Jul-Sep;28(3): 408-409.

62. McClung MR, Lewiecki EM, Geller ML, et al. Effect of denosumab on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover: 8-year results of phase 2 clinical trial. Osteoporos Int. 2013 Jan;24(1):227-35. doi: 10.1007/s00198-012-2052-4. Epub 2012 Jul 10.

63. Торопцова НВ, Никитинская ОА, Смирнов АВ. Опыт трехлетнего применения генно-инженерного биологического препарата деносумаб для лечения женщин с постменопаузальным остеопоро-зом: эффективность, безопасность и приверженность лечению. Научно-практическая ревматология. 2017;55(3):261-6. [Toroptsova NV, Nikitinskaya OA, Smirnov AV. Three years’ experience with the biological agent denosumab used to treat women with postmenopausal osteoporosis: efficacy, safety and treatment adherence. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2017;55(3):261-6. (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2017-261-266

64. Ramos-Casals M, Brito-Zeron P,

Soto MJ, et al. Autoimmune diseases induced by TNF-targeted therapies. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008 Oct;22(5):847-61. doi: 10.1016/j.berh.2008.09.008.

65. Papagoras C, Voulgari PV, Drosos AA. Strategies after the failure of the first antitumor necrosis factor alpha agent in rheuma-

ОБЗОРЫ

toid arthritis. Autoimmun Rev. 2010 Jun; 9(8):574-82. doi: 10.1016/j.autrev.2010.04. 002. Epub 2010 Apr 28.

66. Almoallim H, Almasari A, Khadawardi H. Lupus Myositis with Normal Creatinine Kinase Levels Following Adalimumab Use in a Rheumatoid Arthritis Patient. Turk J Rheumatol. 2011;26(4):328-32.

67. Williams VL, Cohen PR. TNF alpha antagonist-induced lupus-like syndrome: report and review of the literature with implications for treatment with alternative TNF

Поступила 14.09.2018

Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

alpha antagonists. Int J Dermatol. 2011 May;50(5):619-25. doi: 10.1111/j.1365-4632.2011.04871.x.

68. Sturkenboom MC, Meier CR, Jick H, Stricker BH. Minocycline and lupus-like syndrome in acne patients. Arch Intern Med. 1999 Mar 8;159(5):493-7.

69. Муравьев ЮВ, Гридина ГИ, Каратеев ДЕ. Тромбоэмболия — неожиданная неблагоприятная реакция, возникшая в период применения ингибитора фактора некроза опухоли а адалимумаба.

Hayrao-npaKraqecKaa peBMaTCraoma. 2013;51(3):354-6. [Murav’ev YuV, Gridina GI, Karateev DE. Thromboembolism is an unexpected poor response resulting from the use of the tumor necrosis factor inhibitor adalimumab. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2013; 51(3):354-6. (In Russ.)]. doi: 10.14412/19954484-2013-1514

Генетические аспекты патогенеза системной красной волчанки у детей | Кучинская

1. Brunner HI, Gladman DD, Ibanez D, et al. Difference in disease features between childhood-onset and adult-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2008;58(2):556-62. doi: 10.1002/art.23204

2. Marlow AA, Peabody HD Jr, Nickel WR. Familial occurrence of systemic lupus erythematosus. JAMA. 1960;173:1641-3. doi: 10.1001/jama.1960.03020330009002

3. Omarjee O, Picard C, Frachette C, et al. Monogenic lupus: Dissecting heterogeneity. Autoimmun Rev. 2019;18(10):102361. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102361

4. Walters H, Pan N, Lehman TJ. Patterns and influence of familial autoimmunity in pediatric systemic lupus erythematosus. Ped Rheumatol. 2012;10(1):22. doi: 10.1186/1546- 0096-10-22

5. Tsokos GC. Systemic lupus erythematosus. New Engl J Med. 2011;365:2110-21. doi: 10.1056/NEJMra1100359

6. Manolio TA, Collins FS, Cox NJ, et al. Finding the missing heritability of complex diseases. Nature. 2009;461(7265):747-53. doi: 10.1038/nature08494

7. Pieterse E, van der Vlag J. Breaking immunological tolerance in systemic lupus erythematosus. Front Immunol. 2014;5:164. doi: 10.3389/fimmu.2014.00164

8. Gaipl US, Voll RE, Sheriff A, et al. Impaired clearance of dying cells in systemic lupus erythematosus. Autoimmun Rev. 2005; 4(4):189-94. doi: 10.1016/j.autrev.2004.10.007

9. Munoz LE, Lauber K, Schiller M, et al. The role of defective clearance of apoptotic cells in systemic autoimmunity. Nat Rev Rheumatol. 2010;6(5):280-9. doi: 10.1038/nrrheum.2010.46

10. Baumann I, Kolowos W, Voll RE, et al. Impaired uptake of apoptotic cells into tingible body macrophages in germinal centers of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2002;46(1):191-201. doi: 10.1002/1529-0131(200201)46: 13.0.CO;2-K

11. Lo MS. Monogenic Lupus. Curr Rheumatol Rep. 2016;18(12):71-8. doi: 10.1007/s11926-016-0621-9

12. Belot A, Kasher PR, Trotter EW, et al. Protein kinase c delta deficiency causes mendelian systemic lupus erythematosus with B cell-defective apoptosis and hyperproliferation. Arthritis Rheum. 2013;65(8):2161-71. doi: 10.1002/art.38008

13. Costa-Reis P, Sullivan KE. Monogenic lupus: it’s all new! Curr Opin Immunol. 2017;49:87-95. doi: 10.1016/j.coi.2017.10.008

14. Hakkim A, Furnrohr BG, Amann K, et al. Impairment of neutrophil extracellular trap degradation is associated with lupus nephritis. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107(21):9813-8. doi: 10.1073/pnas.0909927107

15. Lindau D, Mussard J, Rabsteyn A, et al. TLR9 independent interferon alpha production by neutrophils on NETosis in response to circulating chromatin, a key lupus autoantigen. Ann Rheum Dis. 2014;73(12):2199-207. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-203041

16. Venereau E, Ceriotti C, Bianchi ME. DAMPs from death to new life. Front Immunol. 2015;6:422. doi: 10.3389/fimmu.2015.00422

17. Al-Mayouf SM, Sunker A, Abdwani R, et al. Loss-of-function variant in DNASE1L3 causes a familial form of systemic lupus erythematosus. Nat Genet. 2011;43(12):1186-8. doi: 10.1038/ng.975

18. Yasutomo K, Horiuchi T, Kagami S, et al. Mutation of DNASE1 in people with systemic lupus erythematosus. Nat Genet. 2001; 28(4):313-4. doi: 10.1038/91070

19. Lee-Kirsch MA, Chowdhury D, Harvey S, et al A mutation in TREX1 that impairs susceptibility to granzyme A-mediated cell death underlies familial chilblain lupus. J Mol Med. 2007;85(5):531-7. doi: 10.1007/s00109-007-0199-9

20. Torrelo A. CANDLE Syndrome as a paradigm of proteasome-related autoinflammation. Front Immunol. 2017;8:927. doi: 10.3389/fimmu.2017.00927

21. Massaad MJ, Zhou J, Tsuchimoto D, et al. The base excision repair enzyme NEIL3 protects against autoimmunity. J Clin Investigat. 2016;126(11):4219-36. doi: 10.1172/JCI85647

22. Rodero MP, Tesser A, Bartok E, et al. Type I interferon-mediated autoinflammation due to DNase II deficiency. Nat Commun. 2017;8(1):2176. doi: 10.1038/s41467-017-01932-3

23. Konig N, Fiehn C, Wolf C, et al. Familial chilblain lupus due to a gain-of-function mutation in STING. Ann Rheum Dis. 2017; 76(2):468-72. doi: 10.1136/annrheumdis2016-209841

24. Briggs TA, Rice GI, Daly S. Tartrateresistant acid phosphatase deficiency causes a bone dysplasia with autoimmunity and a type I interferon expression signature. Nat Genet. 2011;43(2):127-31. doi: 10.1038/ng.748

25. Hagberg N, Ronnblom L. Systemic lupus erythematosus – a disease with a dysregulated type I interferon system. Scand J Immuno. 2015;82:199-207. doi: 10.1111/sji.12330

26. Bryan AR, Wu EY. Complement deficiencies in systemic lupus erythematosus. Curr Allerg Asthma Rep. 2014;14(7):448-56. doi: 10.1007/s11882-014-0448-2

27. Yang Y, Chung EK, Wu YL, et al. Gene copy-number variation and associated polymorphisms of complement component C4 in human systemic lupus erythematosus (SLE): low copy number is a risk factor for and high copy number is a protective factor against SLE susceptibility in European Americans. Am J Hum Genet. 2007;80:1037-54. doi: 10.1086/518257

28. Walter JE, Lo MS, Kis-Toth K, et al. Impaired receptor editing and heterozygous RAG2 mutation in a patient with systemic lupus erythematosus and erosive arthritis. J Allergy Clin Immunol. 2015;135:272-3. doi: 10.1016/j.jaci.2014.07.063

29. Bader-Meunier B, Cave H, Jeremiah N, et al. Are RASopathies new monogenic predisposing conditions to the development of systemic lupus erythematosus? Case report and systematic review of the literature. Semin Arthritis Rheum. 2013;43(9):217-9. doi: 10.1016/j.semarthrit.2013.04.009

30. Johnson DS, Chen YH. RAS family of small GTPases in immunity and inflammation. Curr Opin Pharmacol. 2012;12(4): 458-63. doi: 10.1016/j.coph.2012.02.003

31. Butbul A, Mandel H, Hersh EA, et al. Prolidase deficiency associated with systemic lupus erythematosus (SLE): single site experience and literature review. Ped Rheumatol. 2012;10:18. doi: 10.1186/1546-0096-10-18

32. Skrabl-Baumgartner A, Plecko B, Schmidt WM, et al. Autoimmune phenotype with type I interferon signature in two brothers with ADA2 deficiency carrying a novel CECR1 mutation. Pediatr Rheumatol Online J. 2017;15(1):67. doi: 10.1186/s12969-017-0193-x

33. Mauhin W, Habarou F, Gobin S, et al. Update on lysinuric protein intolerance, a multi-faceted disease retrospective cohort analysis from birth to adulthood. Orphanet J Rare Dis. 2017;12(1):3. doi: 10.1186/s13023-016-0550-8

34. Aoki M, Fukao T, Fujita Y, et al. Lysinuric protein intolerance in siblings: complication of systemic lupus erythematosus in the elder sister. Eur J Pediatr. 2001;160: 522-3. doi: 10.1007/PL00008455

35. Urushihara M, Kagami S, Yasutomo K, et al. Sisters with alpha-mannosidosis and systemic lupus erythematosus. Eur J Pediatr. 2004;163(4-5):192-5. doi: 10.1007/s00431-004-1404-2

причины, симптомы, диагностика, лечение, профилактика

Представляет собой обратимый волчаночноподобный синдром, который возникает на фоне приема лекарственных препаратов.

Причины

Возникновение лекарственной волчанки может вызывать длительный прием или употребление в высоких дозах различных медикаментозных средств. К лекарственным средствам, способным вызвать этот побочный эффект относятся антигипертензивные, противоаритмические, противотуберкулезные, противосудорожные средства, а также сульфаниламиды и антибиотики, нейролептики.

В большинстве случаев лекарственная волчанка возникает у лиц, у которых имеется артериальная гипертензия, аритмия, туберкулез, эпилепсия, ревматоидный артрит, различные инфекционные заболевания и они принимают перечисленные препараты. Иногда развитие заболевания отмечается у женщин, которые длительно принимали оральные контрацептивы.

Симптомы

В симптоматике лекарственной волчанки преобладают общие проявления, суставной и кардиопульмональный синдромы. Патология может манифестировать остро или постепенно и начинаться с таких неспецифических симптомов, как слабость, недомогание, миалгия, лихорадка, снижение массы тела.

Примерно у 80% пациентов выявляются артралгии, реже – полиартриты. У пациентов, принимающих противоаритмические средства возникают экссудативный плеврит или перикардит, тампонада сердца, пневмонит, асептические инфильтраты в легких. Иногда возникает развитие лимфаденопатии, увеличение печени, появления эритематозных высыпаний на коже.

Основным отличием идиопатической системной красной волчанки от лекарственной волчанки считается то, что при лекарственно индуцированном синдроме редко развивается бабочковидная эритема на щеках, язвенный стоматит, синдром Рейно, алопеции, нефротический синдром, неврологические и психические расстройства, проявляющиеся судорожным синдром и психозами. Вместе с тем, для лекарственной волчанки, которая возникла на фоне употребления апрессина, характерно развитие гломерулонефрита.

Диагностика

С момента возникновения первых клинических проявлений лекарственной волчанки до постановки диагноза нередко может проходить от нескольких месяцев до нескольких лет. В течение длительного времени такие больные могут проходить безрезультатно обследоваться у пульмонолога, кардиолога, ревматолога по поводу отдельных проявлений синдрома. Однако корректная постановка диагноза возможна только при всесторонней оценке клинической симптоматики, сопоставлении признаков болезни с приемом определенных лекарственных средств, проведении иммунологических тестов.

Самыми специфичными лабораторными критериями, которые позволят подтвердить диагноз лекарственная волчанка, является наличие в крови антинуклеарных антител, антинуклеарного фактора, антител к односпиральной ДНК, LE-клеток, снижение уровня комплемента. Менее специфичными для волчаночного синдрома, но высокоспецифичными для системной красной волчанки, являются антитела к ds ДНК, анти-Ro/SS-A, Ат к Sm-антигену, анти-La/SS-B. Дифференциальную диагностику лекарственной волчанки следует осуществлять с идиопатической системной красной волчанкой, злокачественными опухолями легких и средостения.

Лечение

В основе лечения лежит отмена лекарственного препарата, который вызвал лекарственную волчанку. Отказ от опасного медикаментозного средства приводит к постепенному регрессу клинико-лабораторных признаков патологии. Регресс клинической симптоматики происходит в течение нескольких дней или недель после прекращения приема лекарственного средства. Антинуклеарные антитела исчезают медленнее, на протяжении нескольких месяцев. Для устранения суставного синдрома возможно назначение нестероидных противовоспалительных средств. При тяжелом течении патологии и длительной персистенции клинических симптомов обосновано назначение глюкокортикоидов.

Профилактика

Лицам, предрасположенным к развитию аллергии, во избежание развития лекарственной волчанки не следует бесконтрольно принимать медикаменты. Назначение медикаментозных средств таким больным должно быть обоснованным и согласованно с лечащим врачом.

Синдром волчанки — обзор

21.2.2 Лекарства и диета

Развитие болезни, вызванной лекарственной волчанкой (ЛВП), по-видимому, является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием, связанным с приемом лекарств, и сотни лекарств были связаны с ЛВП, в случае отчеты или опубликованные серии случаев [10]. Прокаинамид, используемый для лечения сердечной аритмии, и гидралазин, используемый для лечения гипертонии, считаются связанными с самым высоким риском развития ЛПП (частота 5% и 20% в первый год, соответственно), тогда как хинидин и новые биологические модуляторы (ингибиторы фактора некроза опухоли (TNF) -альфа и цитокины) имеют средний риск (частота <1%), а все другие препараты имеют низкий или очень низкий риск.В отличие от идиопатической СКВ, которая представляет Ab к двухцепочечной ДНК, в DIL двухцепочечной ДНК Ab у пациентов редко выявляются. После удаления лекарственного средства, вызывающего заболевание, лекарственные антигистоновые антитела и анти-одноцепочечные ДНК-антитела постепенно исчезают и снова появляются при повторном введении препарата [11]. ЛПВ составляет примерно 10% случаев СКВ и отличается от идиопатической СКВ клиническими проявлениями с более частыми артритами, кожными проявлениями и менее частыми неврологическими и почечными поражениями [12].Лекарства также участвуют в других аутоиммунных заболеваниях, включая РА, СС, склеродермию, дерматополимиозит, миастению, мембранозный гломерулонефрит, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный тиреоидит и аутоиммунную гемолитическую анемию [13].

Гидралазин считается прототипом ДИЛ [14–17]. Каннат и Селигманн разработали модель на грызунах, чтобы проверить влияние перорального приема гидралазина на нормальных мышей [18]. Через несколько недель у мышей развилось заболевание, подобное SLE / SS, с антинуклеарными антителами (ANA), что подтвердило вклад гидралазина в аутоиммунный процесс.Важно отметить, что наблюдались вариации в зависимости от породы, возраста и пола животных. Аналогичные исследования были проведены с прокаинамидом, выявив более выраженный эффект [19]. Было показано, что и гидралазин, и прокаинамид влияют на эпигенетический аппарат [20,21].

Ненормальные диетические компоненты могут вызывать волчанку, такие как l-канаванин, аминокислота, аналогичная l-аргинину, присутствующая в некоторых бобовых растениях, которая, как сообщалось, вызывает вызванную диетой волчанку у людей и обезьян при приеме внутрь в качестве компонента люцерны ростки [22,23].Как и в случае с DIL, симптомы исчезли, когда потребление l-канаванина было прекращено, и снова появились при повторном назначении [24]. У млекопитающих l-канаванин включается в белки вместо l-аргинина [25]. ДНК-гистоновые взаимодействия в нуклеосоме в значительной степени зависят от остатков аргинина в гистонах, чтобы координировать метилирование / деметилирование ДНК с деацетилированием / ацетилированием гистонов, и предполагается, что замена l-canavanine нарушает эту координацию.

Волчанка, вызванная лекарствами — Консультант по ревматологии

Есть ли у этого пациента лекарственная волчанка?

Лекарственная волчанка (ЛВП) известна уже более полувека.Для практических целей этот диагноз означает развитие волчаночного заболевания с характерными клиническими и серологическими отклонениями после воздействия возбудителя. В большинстве, хотя и не во всех случаях, ожидается, что болезнь пройдет после прекращения приема возбудителя, хотя для уменьшения системного или очагового воспаления могут потребоваться противовоспалительные и иммунодепрессивные средства.

Более того, как только лекарственное заболевание проходит, клиническое заболевание не рецидивирует, если пациент не будет повторно вызван тем же или подобным лекарством.Различие между впервые возникшей СКВ, спровоцированной лекарственным средством, например: сульфаниламиды и лекарственная волчанка, вторичная по отношению к любому количеству агентов, могут быть трудными или невозможными, если болезнь не перейдет в хроническую форму. Хотя это различие имеет важное прогностическое значение, оно не влияет на немедленную терапию и лечение.

Факторы риска лекарственной волчанки включают фенотип медленного ацетилирования, пожилой возраст, HLA DR4 и нулевой аллель C4 комплемента.

Лекарственная волчанка похожа, но отличается от лекарственно-индуцированного ANCA-положительного системного некротического васкулита и нефрита и от лекарственно-индуцированного синдрома Чарджа Штрауса.Действительно, одно и то же лекарство может привести к тому или иному синдрому. Различие важно для обеспечения правильного терапевтического ответа.

Синдромы, вызванные лекарственными средствами, будут рассмотрены ниже сначала по конкретному препарату, а затем, в некоторых случаях, по синдрому. Обсуждаемые ниже агенты ни в коем случае не являются полным списком возбудителей, о которых сообщалось, а представляют собой часто встречающиеся клинические сценарии. Более полный список агентов-нарушителей указан в разделе ссылок.

Наркотики, связанные с DIL

сульфаниламиды

Это первый класс лекарств, которые в 1940-х годах описывали лекарственную волчанку.Помимо сульфасалазина, обсуждаемого ниже, сульфонамидные антибиотики не часто вызывают раздражение. Однако обычно считается, что сульфамидные антибиотики вызывают обострения заболевания у пациентов с системной волчанкой.

Гидралазин (Апресолин)

Сообщалось, что это гипотензивное средство вызывает лекарственную волчанку в начале 1950-х годов, вскоре после того, как оно было введено в клиническую практику. Это приводит к состоянию, похожему на волчанку, в зависимости от дозы. DIL редко развивается ниже 100 мг / день, с повышением риска при более высоких дозах.Подобно идиопатической волчанке, она чаще встречается и развивается при более низких дозах у женщин, чем у мужчин.

Клинически у пациентов развиваются антитела + ANA и анти-h2 гистоновые антитела. Доминирующие признаки включают конституциональные симптомы и артрит. Реже появляются сыпь и серозит, реже — гломерулонефрит и васкулит.

Гидралазин был первым препаратом, который был признан как клинически значимый риск с оценкой частоты DIL 10% при более высоких дозах.Как будет отмечено ниже в отношении других агентов, это лекарство может также сопровождаться синдромом васкулита ANCA + (MPO). Оба синдрома могут исчезнуть после прекращения приема гидралазина, но с большей вероятностью потребуют противовоспалительного подавления, чем некоторые из препаратов, указанных ниже.

прокаинамид (пронестил)

Это антиаритмическое средство было связано с ЛПП через 10 лет после приема гидралазина. Из-за большого числа пациентов, которым прописан этот препарат, и примерно 20-30% риска развития ЛПП, его часто рассматривают как модель ЛПП.Действительно, у 90% пациентов после одного года терапии развивается изолированный + ANA.

Прокаинамид DIL проявляется + ANA, конституциональными симптомами, артритом и серозитом. Гломерулонефрит, наблюдаемый при приеме гидралазина, обычно не является частью этого синдрома. Как и при большинстве синдромов DIL, антитела к ДНК к DS обычно не наблюдаются, а гипокомплементемия обычно отсутствует.

У пациентов с этим синдромом вырабатываются антитела IgG к гистону (ДНК анти-h3A-h3B), в то время как у большинства пациентов, у которых развивается изолированный + ANA, либо отрицательны, либо имеются антитела IgM к гистону.Хотя для уменьшения воспаления могут потребоваться стероиды, этот синдром проходит после отмены прокаинамида.

Изониазид (INH)

Использование INH во всем мире значительно увеличилось, поскольку туберкулез стал заметным в эпоху пандемии ВИЧ. Изониазид, который давно известен как индуцирующий АНА (примерно у 25% пациентов), имеет низкий риск развития волчаночного состояния (примерно 1%). Его проявления аналогичны ЛЭ, индуцированному прокаинамидом, и исчезают при отмене изониазида.

Противосудорожные препараты

Дифенилгидантоин (дилантин) и карбамазепин (тегретол): на раннем этапе признанные опасными для развития лекарственно-индуцированной волчанки возникли разногласия относительно того, был ли их первоначальный рецепт назначен для лечения судорог, вызванных скрытой системной волчанкой. Эти агенты, в частности карбамазепин, были вовлечены в кожное заболевание, в частности, подострую волчанку, описанную ниже, а недавно и с livedo racemosa.

Миноциклин (миноцин)

Миноциклин — липофильный антибиотик, проникающий в кожный жир и активный против пропионибактерий акне.Его обычно назначают при угревой сыпи, и он представляет собой тетрациклин, который чаще всего ассоциируется с лекарственной волчанкой (по оценкам, он в пять раз чаще связывается с DIL, чем другие тетрациклины, такие как доксициклин, также назначаемый при акне, а также при болезни Лайма).

Миноциклин может проявляться как типичный DIL-синдром с гепатитом или без него, или как изолированный аутоиммунный гепатит с ливедо или васкулитом. Как и при идиопатической СКВ, здесь преобладает женский пол. Серологии являются надежными и в дополнение к + ANA могут включать + DS ДНК, анти-Sm и антигистоновые антитела.

Как и другие примеры DIL, уровни комплемента обычно находятся в пределах нормы. Можно увидеть положительный P-ANCA (MPO). Ожидается, что этот синдром пройдет после отмены препарата, но может потребоваться стероидная супрессия.

Сульфасалазин (азульфидин) и 5-ASA (месаламин)

Этот синдром был впервые описан в 1965 году у пациента с колитом, получавшего сульфасалазин. С тех пор было признано, что это происходит как с сульфасалазином, так и с несульфаминовыми 5-ASA-фрагментами.Это может повториться при повторном вызове любым агентом.

Этот синдром напоминает другие случаи ЛПП, но может вызывать синдромы серозита. Действительно, наиболее распространенным заболеванием, похожим на волчанку, может быть изолированный перикардит.

Подобно пациентам с колитом, у пациентов с ревматоидным артритом, получавших сульфасалазин, может развиться ЛИП. Примерно 10% пациентов с РА, принимающих сульфасалазин, находятся в группе риска. Присутствие ранее существовавшего ANA, повышенного гаплотипа IL-10 и HLA DRB1 0301, по-видимому, увеличивает этот риск.

Антагонисты TNF-альфа (инфликсимаб / Ремикейд, этанерцепт / Энбрел, адалимумаб / Хумира, цертолизумаб пегол / Цимзия и голимумаб / Симпони)

Широкое использование антагонистов TNF для лечения воспалительного заболевания кишечника (болезнь Крона), ревматоидного артрита и спондилоартропатии привело к признанию того, что эти агенты могут как усиливать, так и подавлять аутоиммунитет. Помимо развития системной волчанки, есть многочисленные сообщения о парадоксальном развитии или обострении псориаза, саркоидоза и демиелинизирующей болезни.

Ранние наблюдения с инфликсимабом показали развитие + ANA и анти-ДНК антител. Многочисленные исследования подтвердили частую выработку антител к ANA и ДНК, преимущественно нацеленных на IgM, а не на ДНК IgG. ДИЛ встречается значительно реже, чем выработка аутоантител.

По сравнению с другими примерами DIL, гипокомплементемия встречается чаще, а антигистоновые антитела — реже. Клинические проявления могут быть аналогичны другим состояниям ЛПП с редким возникновением гломерулонефрита и васкулита.

Антитела против TNF могут с большей вероятностью индуцировать аутоиммунитет, чем слитый белок рецептора (этанерцепт), и адалимумаб может с меньшей вероятностью индуцировать DIL, чем инфликсимаб. С другой стороны, более длительный клинический опыт применения инфликсимаба и этанерцепта может отражать увеличение ЛИП при применении этих агентов просто из-за более широкого использования.

Имеется ограниченный опыт использования альтернативных антагонистов TNF после развития DIL. Уильямс и Коэн недавно рассмотрели ограниченный опубликованный опыт десяти успешных примеров повторного вызова со вторым агентом.

Лечение DIL, вызванного антагонистами TNF, включает отмену и использование кортикостероидов, противомалярийных средств и иммуносупрессии, включая ритуксимаб. Последний успешно лечил ЛИП, а также лежащий в основе ревматоидный артрит в тех случаях.

Цитокины

Интерферон-альфа использовался для лечения рака, а также гепатита С. У обеих групп пациентов развился аутоиммунитет, проявляющийся в продукции аутоантител, а также в клиническом заболевании. Доминирующим клиническим синдромом является аутоиммунное заболевание щитовидной железы.

Менее чем у 1% всех пролеченных пациентов развился ЛПП. Так как нарушение баланса цитокинов все больше ценится при идиопатической системной красной волчанке с активацией иммунного комплекса интерферона альфа, возможно, удивительно, что частота DIL не выше, чем сообщалось.

IL-2 был доступен для лечения метастатической меланомы и почечно-клеточного рака в течение 20 лет. Сообщалось о многочисленных случаях аутоиммунного заболевания щитовидной железы, васкулита и артрита, включая индукцию ANA, хотя и не полного DIL.

Имиквимод (Алдара)

Имиквимод представляет собой агонист Toll-подобных рецепторов 7 и 8, широко используемый для лечения остроконечных кондилом, актинических повреждений кожи и базальноклеточного рака. Его зарегистрированные действия включают стимуляцию выработки провоспалительных цитокинов с усилением иммунного ответа Th2 и выработку интерферона альфа и TNF альфа.

Хотя сообщений о его активности при волчанке пока немного, стоит отметить эту связь, учитывая большое количество пациентов, получающих препарат, и растущие сообщения об эффективности при раке кожи, включая меланому.Сообщалось, что, как и антагонисты TNF, которые могут оказывать двойное действие на течение заболевания, имиквимод улучшает состояние и приводит к кожной волчанке.

В то время как в более ранних сообщениях предполагалось, что это эффективное лечение резистентной дискоидной волчанки, более свежие сообщения предполагают, что она может вызывать подострую кожную волчанку или волчаночный дерматит на границе раздела. Ожидается, что дерматит, вызванный имиквимодом, исчезнет после прекращения воздействия.

Пестициды и бытовая химия

Профессиональная история болезни и история окружающей среды часто не учитываются при уходе за пациентами.Предполагается, что в сочетании с локусами восприимчивости окружающая среда играет большую, если не обязательно, роль в выражении болезни.

Когда пациенту прописано лекарство, которое, как известно, вызывает волчанку, связь очевидна. Более сложно, но важно установить воздействие на окружающую среду. К химическим веществам, вызывающим озабоченность, относятся те, которые обладают эстрогенным или антиандрогенным действием. Подразумеваемые химические вещества включают пестициды, акриламиды (связующие вещества), гидразин и фталаты.

Синдром индуцированных лекарственными средствами антифосфолипидных антител

Изолированный или связанный с другими проявлениями DIL, синдром антифосфолипидных антител был связан с несколькими лекарствами, включая пропилтиоурацил, сульфасалазин и интерферон альфа-2a.Пациенты могут испытывать кожную реакцию с сетчатым ливедо, а также тромботические явления.

Подострая кожная волчанка

Формы кожной волчанки включают острую, дискоидную, опухолевую, подострую и глубокую. Подострая кожная волчанка все чаще признается вызванной лекарственными средствами, и в последнее время появилось множество сообщений, расширяющих список возбудителей заболевания. Эта форма волчанки характеризуется светочувствительным эритематозным дерматитом с чешуйчатыми папулами и бляшками, не образующими рубцов, часто кольцевидной формы.

Подразумеваемые категории лекарств включают диуретики, ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, антагонисты ФНО, противогрибковые средства, ИПП, химиотерапевтические средства и статины.

Как и при идиопатической подострой волчанке, пациенты обычно имеют антитела к Ro (SSa), но, в отличие от многих примеров лекарственной волчанки, у них отсутствуют антигистоновые антитела. Дерматит может исчезнуть после отмены возбудителя болезни или потребовать местной или системной терапии.

Какие тесты проводить?

Лабораторные испытания

Лабораторные исследования начинаются с рутинных исследований, т.е.е. Общий анализ крови, комплексный химический анализ метаболизма, анализ мочи и реактивы острой фазы.

Тестирование на ревматизм проводится при подозрении на DIL или другое ревматическое заболевание и должно включать: ANA, C3, C4, антитела к двухцепочечной и одноцепочечной ДНК, антитела к Sm, RNP, SSa и SSb (Ro / La), гистоны и ANCA. .

У пациентов с артритом необходимо получить антитела против ревматоидного фактора и анти-ЦЦП.

Изображения

Визуализация, если она показана, будет специфичной для поражения органов.При легочных симптомах может потребоваться рентген грудной клетки, компьютерная томография и эхокардиограмма. Симптомы со стороны брюшной полости / таза могут потребовать компьютерной томографии, ангиографии или другой визуализации кишечника.

Биопсия

Биопсия в основном ограничивается анализом сыпи. Хотя большинство поражений проходят с синдромом DIL, стойкость сыпи или в обстоятельствах, когда DIL не определен, потребует биопсии. Изолированная подострая кожная волчанка выиграет от ясности биопсии. Также может потребоваться различие между кожной волчанкой и не волчаночным васкулитом.

У пациентов с гломерулонефритом биопсия почек может изменить терапию. Кроме того, биопсия почек может помочь отличить DIL от паучиммунного ANCA-ассоциированного васкулита / нефрита.

Общая интерпретация результатов испытаний

В целом, у большинства пациентов с ЛПП диагностируется синдром, распознавание возбудителя и подтверждающие серологические исследования.

Как следует лечить пациентов с лекарственной волчанкой?

Как отмечалось выше, лечение вызванной лекарственными средствами волчанки — это прежде всего распознавание и прекращение применения возбудителя.Поскольку ожидается, что этот синдром пройдет, краткосрочные стероиды могут быть добавлены с расчетом на небольшую токсичность.

Противомалярийные препараты могут быть добавлены вместе со стероидом, чтобы помочь поддерживать улучшение, поскольку стероид сокращается и прекращается. В тех случаях, которые являются тяжелыми, устойчивыми к лечению, как указано выше, или стали хроническими, может быть добавлена иммуносупрессивная терапия. Более полный отчет об агентах и стратегии лечения можно найти в разделе, посвященном СКВ.

Что происходит с пациентами с лекарственной волчанкой?

К счастью, у большинства пациентов будет ремиттирующее заболевание с незначительным или отсутствующим необратимым повреждением органов-мишеней.

Как использовать коллективную заботу?

Консультации указываются при органоспецифической патологии. Чаще всего будут обращаться к кардиологам, дерматологам и нефрологам.

Существуют ли руководящие принципы клинической практики для принятия решений?

В настоящее время нет руководящих принципов.

Какие доказательства?

Chang, C, Gershwin, ME. «Лекарственная красная волчанка». Drug Saf. т. 34. 2011. С. 357–374.

Кац, Ю, Зандман-Годдард, Г.«Волчанка, вызванная лекарствами: обновление». Обзоры аутоиммунитета. т. 10. 2010. С. 46-50.

Уильямс, В.Л., Коэн, ПР. «Синдром, подобный волчанке, индуцированный антагонистами TNF-альфа: отчет и обзор литературы, касающиеся применения альтернативных антагонистов TNF-альфа». Int J Dermatol. т. 50. 2011. С. 619-25.

Зандман-Годдард, Г., Соломон, М., Росман, З. «Волчанка». 2011. С. 1-10.

Barr, KL, Konia, TH, Fung, MA. «Волчанка-подобная реакция на имиквимод: диагностическая ловушка». J Cutan Pathol. т. 38. 2011. С. 346–350.

Чан, депутат, Зимаровски, М.Дж. «Подобная красной волчанке реакция на кожу, обработанную имиквимодом: отчет о 2 случаях». Am J Dermatopathol. т. 33. 2011. С. 523-527.

Callen, JP. «Медикаментозная подострая кожная красная волчанка». Волчанка. т. 19. 2010. С. 1107–1111.

Lowe, G, Henderson, CL, Grau, RH. «Системный обзор лекарственно-индуцированной подострой кожной красной волчанки». Br J Dermatol. т. 164. 2011. С. 465-472.

Ни один спонсор или рекламодатель не участвовал, не одобрял и не платил за контент, предоставляемый Decision Support in Medicine LLC. Лицензионный контент является собственностью DSM и защищен авторским правом.

Лекарственная красная волчанка | DermNet NZ

Автор: Д-р Делвин Дайалл-Смит, FACD, дерматолог, 2010 г.

Что такое лекарственная красная волчанка?

Лекарственная красная волчанка — это необычный волчаночный синдром от легкой до умеренно тяжелой степени, связанный со временем с постоянным воздействием определенного лекарства и исчезающий после прекращения действия триггерного лекарственного средства. Как и при идиопатической красной волчанке или красной волчанке обычного типа (LE), выделяют три категории:

Это исключает вызванные лекарствами обострения ранее существовавшей или латентной LE.

Кто заболевает лекарственной красной волчанкой?

ЛЕ, индуцированное лекарствами, отличается от идиопатического ЛЭ.

ЛЕ, индуцированная лекарствами, поражает пожилых людей. Средний возраст примерно вдвое больше, чем у идиопатической ЛЭ, которая в основном поражает детородную возрастную группу, что отражает более широкое употребление лекарств.
ЛЭ, индуцированная лекарственными препаратами, не показывает сильного женского преобладания (90% женщин с идиопатической ЛЭ).
ЛЕ, индуцированная лекарственными препаратами, поражает больше людей с белой кожей, чем с черной кожей (тогда как идиопатический ЛЭ чаще встречается у черной кожи).

Существует временная связь с лекарственным средством, вызывающим заболевание: симптомы должны возникать после начала лечения лекарственным средством.Но латентный период (задержка или время инкубации) между началом приема лекарства и появлением первых симптомов составляет от 1 месяца до более чем десяти лет. Задержка начала заболевания может затруднить определение препарата-триггера.

Было подсчитано, что 10% случаев СКВ вызваны лекарственными препаратами, а в одной серии случаев 20% подтвержденных биопсией случаев подострой кожной ЛЭ были вызваны лекарственными средствами.

Выявлены некоторые предрасполагающие генетические факторы, в том числе:

Медленный ацетилирующий статус (при котором печень распадается медленнее, чем обычно)
Определенные типы тканей: HLA DR4, DR2, DR3, DR0301, DQB1, B8, 1 (типы тканей больше похожи на группы крови)
Нулевой аллель комплемента C4 (аномалия белка комплемента, необходимого для свертывания крови).

Лекарства, связанные с лекарственной красной волчанкой

Лекарства, связанные с лекарственно-индуцированной ЛЭ, можно разделить на четыре группы:

Определенная связь
Вероятная ассоциация
Возможная ассоциация
Недавно сообщалось.

Другой способ их классификации — высокий, средний, низкий или очень низкий риск.

Медикаментозная СКВ

Чаще всего сообщается о лекарствах, которые имеют определенную связь с лекарственной СКВ:

Прокаинамид: 15–20%, 30–90% становятся АНА-положительными, начало проявления от трех месяцев до 2 лет после начала приема лекарства: высокий риск, но сейчас назначают редко.
Гидралазин: 5-8%; для медленных ацетиляторов и HLA-DR4 риск 10%; высокий риск, но сейчас назначают редко.
Хинидин: средний риск (<1%)
Изониазид: низкий риск
Миноциклин: относится к пролонгированному курсу и кумулятивной дозе; низкий риск.
Метилдопа: низкий риск.
Хлорпромазин: низкий риск

Медикаментозный подострый кожный LE

Наиболее часто упоминаемые триггерные препараты для лекарственно-индуцированного кожного подострого LE включают:

Медикаментозный хронический кожный LE

Лекарства, которые, как сообщается, вызывают лекарственно-индуцированный кожный хронический LE, включают:

Клинический Особенности лекарственной красной волчанки

Медикаментозная СКВ

Медикаментозная СКВ начинается с постепенного появления обычно легких симптомов волчанки:

Артралгия / артрит (боль в суставах) очень характерна, присутствует в 90% и часто единственная клиническая особенность.
Миалгия (мышечная боль) типична и затрагивает 50%
Лихорадка
Серозит: плеврит, перикардит.

Изменения кожи, специфичные для волчанки, редки при лекарственной СКВ, но следующие могут нечасто проявляться в легких формах:

Кожные признаки лекарственно-индуцированной СКВ

Общие признаки идиопатической СКВ, которые встречаются редко или отсутствуют при лекарственной СКВ, включают:

Кожа: «бабочка» (скуловая) сыпь, выпадение волос, язвы во рту, дискоидные поражения
Поражение внутренних органов: почки, нервная система, отек лимфатических узлов.

Медикаментозный подострый кожный LE

Медикаментозный SCLE нельзя отличить от идиопатической формы, поскольку нет значительных различий в клинических, гистологических, иммунологических или лабораторных характеристиках. Однако следует подозревать это у пожилого человека, у которого впервые развивается это заболевание. Сообщается, что инкубационный период составляет от 2 недель до более трех лет.

Кожная сыпь типична для SCLE с симметричными безрубцовыми кольцевидными или полициклическими (кольцеобразными) или папулосквамозными (приподнятыми чешуйками) поражениями, обычно на участках, подверженных воздействию солнца.Однако при медикаментозной СКЛ высыпание может быть более распространенным, чем при идиопатической форме, включая поражение нижних конечностей. Сыпь может образовывать волдыри, особенно по краям активных поражений. Клинически значимое поражение внутренних органов, наблюдаемое при СКВ, в зарегистрированных случаях отсутствует или минимально.

Кожные признаки лекарственно-индуцированной SCLE

Хроническая кожная ЛЭ, вызванная лекарственными средствами

Хроническая кожная ЛЭ, вызванная лекарственными средствами, является самой редкой из трех форм. Он появляется в среднем через восемь месяцев после начала приема триггерного лекарства.Мужчины и женщины пострадали в равной степени, и средний возраст начала заболевания составил 59 лет.

Поражения, напоминающие дискоидную красную волчанку (ДВВ), были наиболее частыми проявлениями, но сообщалось о ЯВ-опухоли. Поражения обычно поражают лицо, верхнюю часть туловища и руки.

Кожная терапия, вызванная лекарственными средствами, LE

Как диагностируется лекарственная красная волчанка?

Важно учитывать диагноз. Например, первое начало типичного подострого кожного ЛЭ у пожилого человека, особенно пораженного ногами, должно вызвать подозрение на ЛЭ, вызванное лекарственными средствами.

В настоящее время нет стандартных диагностических критериев для лекарственно-индуцированной LE. Большинство пациентов не соответствовали критериям Американской ревматологической ассоциации (ARA) для диагностики СКВ.

Предлагаемые критерии:

по крайней мере один клинический симптом СКВ и положительный результат на АНА и другие серологические исследования волчанки
отношение времени к началу приема препарата

Разрешение

при прекращении приема препарата.

Обычно проводятся исследования, включая анализы крови и биопсию кожи.

Лекарственная СКВ

ANA: положительный результат до 90%, однородный образец,
Антигистоновые антитела: присутствуют у 75-95% (по сравнению с положительными у 20% идиопатической СКВ)
Для некоторых лекарств были идентифицированы специфические субнуклеосомные частицы в комплексе гистон-ДНК
Анти-дцДНК и ENA: редко положительные (<5%)
СОЭ: может быть повышена
Клетки крови: умеренное снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, но вряд ли будет серьезным
Уровни дополнения: нормальные
LE клетки: обычно присутствуют
Некоторые препараты также имеют более специфический профиль антител, например хинидин и положительные антифосфолипидные антитела

Лекарственный подострый кожный LE

ANA: часто положительный
antiRo / SSA и / или anti-La / SSB: положительный
антигистоновые антитела: положительные
антитела к дцДНК: отсутствуют
количество клеток крови: обычно в норме

Лекарственная хроническая кожная LE

ANA: положительный результат у 66%
Антигистоновые антитела: выявляются редко
ENA: отрицательный
Антитела против дцДНК: отсутствуют
Количество клеток крови: в норме

Дерматопатология биопсии кожи: гистология и прямая иммунофлуоресценция неотличимы от идиопатических форм.

Лечение лекарственной красной волчанки

Наиболее важным лечением является отмена триггерного препарата, поскольку это приводит к исчезновению симптомов и отклонениям в анализах крови. Однако это может быть трудно определить, если пациент принимает много лекарств, поскольку инкубационный период очень изменчив и может быть очень длинным. Для этого может потребоваться тщательно контролируемый «отпуск с наркотиками» продолжительностью не менее трех месяцев для каждого препарата.

К сожалению, в настоящее время не существует тестов для определения препарата, за исключением того, что отмечается улучшение после прекращения приема препарата и повторение симптомов в течение 1-2 дней при повторном приеме.Однако повторный вызов не рекомендуется, особенно при поражении внутренних органов.

Обычно симптомы улучшаются в течение нескольких недель после прекращения приема препарата, хотя полное выздоровление может занять до одного года. Анализы крови обычно возвращаются к норме медленнее.

Рекомендуется использовать средства защиты от солнца там, где сыпь имеет чувствительный к солнцу рисунок.

Может потребоваться облегчение симптомов. Сюда могут входить нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) от артрита, местные стероиды от сыпи и системные лекарства, включая гидроксихлорохин или пероральные кортикостероиды, такие как предниз (ол) один, для поражения внутренних органов.В большинстве случаев специального лечения не требуется, поскольку вызванная лекарственными средствами LE была легкой и разрешалась с отменой препарата.

Как правило, ЛЭ, вызванная лекарственными препаратами, мягче, чем идиопатическая ЛЭ, но могут возникать опасные для жизни осложнения (например, тампонада сердца из-за перикардита), и она может быть фатальной, если ее не распознать.

Волчанка, вызванная лекарственными препаратами — Консультант по терапии рака

Волчанка, вызванная лекарствами

I. Что нужно знать каждому врачу.

Волчанка, вызванная лекарственными средствами (ЛВП), является недооцененным заболеванием.Это происходит из-за лекарств, которые вызывают выработку аутоантител и волчаночного синдрома, который может иметь системный, кожный или васкулитный характер. Симптомы могут включать усталость, жар, боли в суставах, артрит, сыпь, мышечные боли и серозит. Диагностика ЛПП требует тщательного медицинского осмотра, сбора анамнеза и обзора лекарств, принимаемых пациентом.

Многие лекарства связаны с лекарственной волчанкой, включая гидралазин, прокаинамид, миноциклин, карбамазепин, фенитоин, сульфасалазин, изониазид, пеницилламин, тербинафин, альфа-ингибиторы противоопухолевого некроза (анти-TNF) и интерфероны.Риск развития ЛПП различен для каждого лекарства. Например, у пациентов с прокаинамидом риск развития ЛПП составляет 20% в год, в то время как у пациентов, принимающих гидралазин, риск составляет 5-8% в год. Для большинства других препаратов, связанных с DIL, относительная частота DIL составляет менее 1%.

Ингибиторы протонной помпы и статины, два из наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах, были связаны с лекарственной волчанкой. В 2015 году DIL был замечен у пациентов, принимавших донепезил по поводу деменции Альцгеймера.

II. Диагностическое подтверждение: Вы уверены, что у вашего пациента волчанка, вызванная лекарственными препаратами?

Нет критериев для диагностики ЛПП. Диагностика лекарственной волчанки основана на наличии симптомов у пациента, принимающего лекарства, которые вызывают заболевание. Симптомы исчезают после удаления возбудителя болезни и повторяются, когда пациенты повторно вводят лекарство. Лабораторные исследования должны показать положительные ANA (антиядерные антитела) диффузно-гомогенным образом.Это связано с связыванием аутоантител с хроматином. Таким образом, они называются антигистоновыми антителами. Антигистоновые антитела могут наблюдаться как при системной красной волчанке, так и при лекарственной волчанке. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA), особенно перинуклеарные антинейтрофильные антитела (pANCA), были положительными при ЛИП из-за гидралазина, пропилтиоурацила и миноциклина. Антифосфолипидные антитела (АРА), такие как волчаночный антикоагулянт и антикардиолипиновые антитела, были замечены при ЛПП, связанной с хлорпромазином, прокаинамидом и хинидином / хинином.АРА, индуцированные хлорпромазином, не связаны с тромбозом, в то время как APA, связанные с прокаинамидом и хинидином / хинином, связаны с тромбозом.

A. История, часть I: Распознавание образов:

Пациенты с лекарственной волчанкой часто испытывают миалгии, артралгии, лихорадку, серозит и кожные проявления, такие как пурпура, узловатая эритема, светочувствительность, крапивница и некротический васкулит. Пациенты могли принимать лекарства от 2 недель до 3 лет до появления симптомов.Наиболее частым лекарством, вызывающим ЛАП, является прокаинамид.

К лекарствам, обычно связанным с ЛПП, относятся:

Гидралазин
Изониазид
Метилдопа
Хлорпромазин
Хинидин
Миноциклин

К лекарственным средствам, реже связанным с ЛПП, относятся:

Сульфасалазин
Противосудорожные препараты
Антитиреоидный препарат
Статины
Бета-блокаторы
Гидрохлоротиазид
Альфа-интерферон

Препараты, которые, как предполагается, вызывают ЛПП, включают:

Эстрогены
Оральные контрацептивы
Пенициллин
Тетрациклин
Каптоприл
Блокаторы кальциевых каналов
Ципрофлоксацин
Интерферон
Гемфиброзил

Недавно обнаруженные препараты, индуцирующие DIL, включают:

Инфликсимаб
Этанерцепт
Клозапин
Зафирлукаст

(Список адаптирован из Katz and Zandman-Goddard 2010.)

B. История, часть 2: Распространенность:

Ежегодно регистрируется от 15 000 до 30 000 новых случаев ЛПП. ЛПВ чаще встречается у пожилых людей, у мужчин и женщин с одинаковой частотой, в то время как системная красная волчанка (СКВ) чаще встречается у женщин детородного возраста. Это чаще встречается у кавказцев, чем у афроамериканцев, что противоположно тому, что наблюдается при СКВ. ЛИП, вызванный миноциклином, обычно наблюдается у молодых пациентов, которые принимают это лекарство для лечения акне.

C. История, часть 3: Конкурирующие диагнозы, которые могут имитировать болезнь, вызванную лекарственной волчанкой

DIL можно спутать с системной красной волчанкой (СКВ), но в нем отсутствуют некоторые признаки, такие как язвы в полости рта или носа, алопеция и скуловая сыпь.Пациенты с СКВ могут иметь положительные антитела к двухцепочечной дезоксирибонуклеиновой кислоте (дцДНК) и анти-Смиту, но они редко встречаются при ЛПП. Пациенты с DIL могут иметь одноцепочечную ДНК (оцДНК). Волчанко-подобный синдром, связанный с применением антагонистов TNF-альфа, может быть труднее отличить от СКВ из-за наличия малярной сыпи, дискоидной сыпи, низкого уровня комплемента и дополнительных положительных антител, таких как анти-дцДНК, антигистоновые антитела и антитела против кардиолипина. Положительные антитела к дцДНК также наблюдались при ЛИП из-за интерферона-альфа.

D. Результаты физикального осмотра.

При обследовании у пациента может быть субфебрильная температура, сыпь, опухоль суставов, гепатомегалия, признаки плевроперикардита.

Лекарственная кожная волчанка может проявляться подострой кожной волчанкой (наблюдается при применении гидрохлоротиазида, блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, статинов, ингибиторов ФНО и ингибиторов протонной помпы) или дискоидной кожной волчанки (наблюдается при применении ингибиторов ФНО).

E. Какие диагностические тесты следует провести?

1.Какие лабораторные исследования (если таковые имеются) следует заказать для установления диагноза? Как следует интерпретировать результаты?

Лабораторные исследования должны включать ANA с профилем антител, чтобы исключить системную красную волчанку и другие заболевания соединительной ткани. Антитела против Смита и дцДНК обычно отрицательны в DIL. Уровни комплемента снижаются при СКВ, но обычно нормальны при ЛПП. Ингибиторы TNF-альфа могут вызывать волчаночный синдром с низким уровнем комплемента и анти-дцДНК.

2. Какие визуализационные исследования (если таковые имеются) следует назначить для установления диагноза? Как следует интерпретировать результаты?

Визуализирующие исследования обычно не требуются. Однако, если у пациента есть симптомы серозита, может быть полезно визуализировать пораженную область (например, рентген грудной клетки, компьютерная томография (КТ) грудной клетки или брюшной полости).

F. Чрезмерно используемые или «потраченные впустую» диагностические тесты, связанные с этим диагнозом.

Антигистоновые антитела часто назначают для диагностики ЛПП.Однако при системной красной волчанке они положительны с той же частотой (75%). Антигистоновые антитела также могут быть положительными при ревматоидном артрите, синдроме Фелти и недифференцированном заболевании соединительной ткани.

III. Управление по умолчанию.

Нет

A. Непосредственное управление.

Держите под рукой любые лекарства, связанные с лекарственной волчанкой. Симптоматическое лечение лихорадки, миалгии и артралгии с помощью аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).Если симптомы не исчезнут, рассмотрите возможность применения низких доз преднизона. При резистентности к лечению или симптоматическом выпоте в перикарди рассмотрите возможность применения более высоких доз преднизона.

B. Советы по медицинскому осмотру для руководства.

Тщательное физическое обследование кожи, волос и слизистой оболочки полости рта может помочь отличить ЛПП от СКВ.

C. Лабораторные тесты для мониторинга реакции и корректировок в управлении.

Нет

D. Долгосрочное управление.

Пациентам следует избегать приема лекарств, вызывающих лекарственную волчанку.Симптомы должны исчезнуть в течение нескольких недель после прекращения действия возбудителя. Некоторые пациенты могут испытывать симптомы до 1 года. Антинуклеарные антитела могут исчезнуть с симптомами или присутствовать в течение длительного периода.

E. Распространенные ошибки и побочные эффекты менеджмента

Нет

IV. Лечение сопутствующих заболеваний

Без изменений в стандартном лечении при любой сопутствующей патологии.

A. Почечная недостаточность.

В отличие от системной красной волчанки, лекарственная волчанка не связана с почечной недостаточностью.

B. Печеночная недостаточность.

Волчанка, вызванная лекарственными препаратами, не связана с печеночной недостаточностью.

C. Систолическая и диастолическая сердечная недостаточность

Лекарственная волчанка не связана с систолической и диастолической сердечной недостаточностью.

D. Заболевание коронарной артерии или заболевание периферических сосудов

Лекарственная волчанка не связана с ишемической болезнью сердца или заболеванием периферических сосудов, однако у пациентов может развиться перикардит.

Э.Диабет или другие эндокринные проблемы

Волчанка, вызванная лекарствами, не связана с диабетом или другими эндокринными проблемами.

F. Злокачественность

Волчанка, вызванная лекарственными препаратами, не связана с развитием злокачественных новообразований.

G. Иммуносупрессия (ВИЧ, хронические стероиды и т. Д.).

Волчанка, вызванная лекарствами, не связана с иммуносупрессией.

H. Первичная болезнь легких (ХОБЛ, астма, ILD)

У пациентов с ЛПП может развиться плеврит.

И.Проблемы с желудочно-кишечным трактом или питанием

Нет

J. Проблемы гематологии или коагуляции

Гематологические изменения при ЛПП обычно незначительны и могут включать лейкопению, тромбоцитопению, анемию и повышенную скорость оседания эритроцитов (СОЭ).

K. Деменция или психическое заболевание / лечение

Нет

V. Переход на обслуживание

A. Рекомендации по выходу из системы во время госпитализации.

Нет

B. Ожидаемая продолжительность пребывания.

Нет необходимости в госпитализации. Если ЛПН возникает во время госпитализации, прекратите возможные возбудители и оцените наличие системной красной волчанки (СКВ). Если нет признаков СКВ, пациента можно выписать с амбулаторным наблюдением, чтобы гарантировать разрешение ЛПП.

C. Когда пациент готов к выписке.

Нет необходимости в госпитализации. Выделения определяются другими сопутствующими заболеваниями.

D. Организация последующего наблюдения в клинике

1. Когда и с кем следует организовать наблюдение в клинике.

Наблюдение в клинике должно быть организовано в течение 2-4 недель после выписки.

2. Какие анализы следует провести перед выпиской, чтобы лучше всего получить возможность первого посещения клиники.

Нет

3. Какие анализы следует заказать амбулаторно до или в день посещения клиники.

Нет

E. Рекомендации по размещению.

Нет

F. Прогноз и консультирование пациентов.

Прогноз при лекарственной волчанке хороший.Симптомы обычно проходят через несколько дней или недель после прекращения приема лекарства. Антитела могут сохраняться дольше.

VI. Меры безопасности и качества пациентов

A. Стандарты и документация по основным показателям.

Нет

B. Соответствующая профилактика и другие меры по предотвращению реадмиссии.

Избегайте приема лекарств, вызвавших появление лекарственной волчанки.

VII. Какие доказательства?

Hochberg, MC. «Ревматология».2014.

Кац, У, Зандман-Годдард, Г. «Волчанка, вызванная лекарствами: новая информация». Обзоры аутоиммунитета. т. 10. 2010. С. 46-50.

Callen, JP. «Медикаментозная подострая кожная красная волчанка». Волчанка. т. 19. 2010. С. 1107–1111.

Мор, А., Пиллинджер, М.Х., Вортманн, Р.Л., Митник, Х.Дж. «Медикаментозные артриты и заболевания соединительной ткани». Semin Arthritis Rheum. т. 38. 2008. pp. 249-264.

Borchers, AT, Keen, CL, Gershwin, ME.«Лекарственная волчанка». Ann. N.Y. Acad. Науки .. т. 1108. 2007. С. 166–182.

Vasoo, S. «Волчанка, вызванная лекарствами: обновленная информация». Волчанка .. об. 15. 2006. С. 757-761.

Олсен, Нью-Джерси. «Медикаментозный аутоиммунитет». Передовая практика и исследования в клинической ревматологии. т. 18. 2004. С. 677

Shakoor, N, Michalska, M, Харрис, Калифорния, Блок, JA. «Медикаментозная системная красная волчанка, связанная с терапией этанерцептом». Ланцет. т.359. 2002. pp. 579

Чанг, Р.С., Коул, Эй-Джей. «Ламотриджин-индуцированный волчаночный синдром: описание случая и обзор литературы». Am J Ther. т. 21. 2014. С. e85

Манзо, С., Путиньяно, С. «Лекарственная красная волчанка, связанная с донепезилом: описание случая». Возраст и старение. т. 44. 2015. С. 1062-1063.

Araujo-Fernandez, S, Ahijón-Lana, M, Isenberg, DA. «Лекарственная волчанка: включая фактор некроза опухолей и индуцированный интерфероном». Волчанка. т. 23. 2014. С. 545-553.

Синдром волчанки, индуцированный амиодароном: Американский журнал терапии

Что вы по профессии? Academic MedicineAcute Уход NursingAddiction MedicineAdministrationAdvanced Практика NursingAllergy и ImmunologyAllied здоровьеАльтернативная и комплементарной MedicineAnesthesiologyAnesthesiology NursingAudiology & Ear и HearingBasic ScienceCardiologyCardiothoracic SurgeryCardiovascular NursingCardiovascular SurgeryChild NeurologyChild PsychiatryChiropracticsClinical SciencesColorectal SurgeryCommunity HealthCritical CareCritical Уход NursingDentistryDermatologyEmergency MedicineEmergency NursingEndocrinologyEndoncrinologyForensic MedicineGastroenterologyGeneral SurgeryGeneticsGeriatricsGynecologic OncologyHand SurgeryHead & Neck SurgeryHematology / OncologyHospice & Паллиативная CareHospital MedicineInfectious DiseaseInfusion Сестринское делоВнутреннее / Лечебное делоВнутреннее / Лечебное отделениеБиблиотечные науки Уход за матерью и детьмиМедицинская онкологияМедицинские исследованияНеонатальный / Перинатальный Неонатальный / Перинатальный уход ecialtiesNursing-educationNutrition & DieteticsObstetrics & GynecologyObstetrics & Gynecology NursingOccupational & Environmental MedicineOncology NursingOncology SurgeryOphthalmology / OptometryOral и челюстно SurgeryOrthopedic NursingOrthopedics / Позвоночник / Спорт Медицина SurgeryOtolaryngologyPain MedicinePathologyPediatric SurgeryPediatricsPharmacologyPharmacyPhysical Медицина и RehabilitationPhysical Терапия и женщин Здоровье Физическое TherapyPlastic SurgeryPodiatary-generalPodiatry-generalPrimary Уход / Семейная медицина / Общие PracticePsychiatric Сестринское делоПсихиатрияПсихологияОбщественное здравоохранениеПульмонологияРадиационная онкология / ТерапияРадиологияРевматологияНавыки и процедурыСонотерапияСпорт и упражнения / Тренировки / ФитнесСпортивная медицинаХирургический уходПереходный уходТрансплантационная хирургияТерапия травмТравматическая хирургияУрологияЖенское здоровьеУход за ранамиДругое

Что ваша специальность? Addiction MedicineAllergy & Clinical ImmunologyAnesthesiologyAudiology & Speech-Language PathologyCardiologyCardiothoracic SurgeryCritical Уход MedicineDentistry, Oral Surgery & MedicineDermatologyDermatologic SurgeryEmergency MedicineEndocrinology & MetabolismFamily или General PracticeGastroenterology & HepatologyGenetic MedicineGeriatrics & GerontologyHematologyHospitalistImmunologyInfectious DiseasesInternal MedicineLegal / Forensic MedicineNephrologyNeurologyNeurosurgeryNursingNutrition & DieteticsObstetrics & GynecologyOncologyOphthalmologyOrthopedicsOtorhinolaryngologyPain ManagementPathologyPediatricsPlastic / Восстановительная SugeryPharmacology & PharmacyPhysiologyPsychiatryPsychologyPublic, Окружающая среда и гигиена трудаРадиология, ядерная медицина и визуализацияФизическая медицина и реабилитация Респираторная / легочная медицинаРевматологияСпортивная медицина / наукаХирургия (общая) Хирургия травмТоксикологияТрансплантационная хирургияУрологияСосудистая хирургия у меня нет медицинской специальности

Каковы ваши условия работы? Больница на 250 коекБольница на более 250 коекУправление престарелыми или хосписы Психиатрическое или реабилитационное учреждениеЧастная практикаГрупповая практикаКорпорация (фармацевтика, биотехнология, инженерия и т. Д.) Докторантура Университета или медицинского факультета Магистратура или 4-летнего академического университета Общественный колледж Правительство Другое

AB1004 СИНДРОМ ПОДОБНОЙ Волчанки, связанный с лечением инфликсимаба, в детском возрасте: серия случаев для двух пациентов

Общие сведения Лекарственная волчанка (ЛВП), вызванная лекарствами, является формой красной волчанки.Когда прием лекарства прекращается, симптомы болезни обычно исчезают в течение нескольких дней или месяцев. Инфликсимаб — химерное антитело против TNF, широко используемое и одобренное для лечения многих заболеваний. Синдром волчанки, индуцированный антагонистами TNF-α (TAILS), является одним из необычных побочных эффектов инфликсимаба. ХВОСТ — это клинический синдром с признаками, аналогичными СКВ, но с некоторыми различиями в лабораторных и клинических данных.

Цели Мы представили наш опыт лечения волчаночного синдрома, возникшего после лечения инфликсимабом у двоих детей.

Методы Мы оценили клинические свойства 2 пациентов, у которых наблюдались симптомы ювенильного идиопатического артрита и увеита, у которых развились ХВОСТЫ после лечения инфликсимабом.

Результаты Первый пациент обратился в нашу поликлинику детской ревматологии с жалобой на опухоль в левом колене, сохраняющуюся в течение 1 месяца. Во время медицинского осмотра мы обнаружили артрит левого колена. При осмотре глаза выяснилось, что у него двусторонний паразит.Антиядерные антитела оказались положительными при титровании 1/320, а анти-дцДНК были отрицательными. После ЮИА и сопутствующего увеита пациенту было начато лечение метилпреднизолоном и метотрексатом. После лечения пациенту, у которого симптомы со стороны суставов и глаз начали регрессировать, была введена меньшая доза метилпреднизолона, но приступ увеита у пациента стал повторяться. К лечению, устойчивому к увеиту, мы добавили инфликсимаб. Через 6 месяцев лечения инфликсимабом приступа увеита не наблюдалось.В период ремиссии после 6-й дозы инфликсимаба появились жалобы на усталость и полиартралгию. Было замечено, что у пациента был артрит в нескольких суставах. После повторных лабораторных тестов была выявлена положительная реакция на антитела к дцДНК. Мы подумали, что у пациента развился ХВОСТ, и прекратили лечение инфликсимабом. После прекращения лечения жалобы на усталость и полиартралгию, а также симптомы артрита уменьшились, а уровни антител против дцДНК вернулись к норме.

Второй, 15-летний пациент находился под наблюдением в детской ревматологической поликлинике с диагнозом олигоартикулярный ЮИА с 1 года. У пациента также был увеит правого глаза с 6 лет. Во время приема метилпреднизолона, метотрексата и При лечении азатиоприном наблюдались приступы увеита, развившиеся в разные сроки. Начали лечение инфликсимабом по поводу увеита пациента. После 2-й дозы инфликсимаба пациент начал жаловаться на головные боли типа мигрени, которые возникали один или два раза в неделю.В переделанных лабораторных тестах ANA (при титровании 1/320), антитела против кардиолипина и антитела против гликопротеина бета2 были признаны положительными. Также были обнаружены низкие уровни C3 и C4. Лечение инфликсимабом было прекращено пациенту с диагнозом «ХВОСТ». После прекращения лечения жалобы на головную боль уменьшились, и положительный результат по аутоантителам вернулся в норму.

Заключение Хотя развитие ANA-антител против дцДНК во время терапии инфликсимабом является обычным явлением, ХВОСТ встречается редко, особенно в педиатрической популяции.У пациентов, у которых развивается СКВ при инфузии инфликсимаба, следует учитывать ХВОСТ и отменить прием препарата.

Благодарность Мы благодарны всем участвующим детям и их семьям. Все участники и их законные опекуны были проинформированы, и было получено их письменное согласие. Раскрытие информации о заинтересованности: не заявлено

Волчанко-подобный синдром, вызванный целекоксибом | Ревматология

Сэр, мы представляем 68-летнюю женщину с гиперхолестеринемией, гипертонией и гонартрозом без атопии или лекарственной аллергии в анамнезе.Она регулярно получала аторвастатин (Cardyl ^®), телмисартан (Pritor ^®) и пироксикам (Feldene ^®). Из-за желудочной диспепсии пироксикам был заменен целекоксибом (Целебрекс ^®) в дозе 200 мг / сут. Две недели спустя у нее развилась генерализованная артромиалгия и незудящая микропапулезная кожная экзантема с центральным распределением, связанным с малярной сыпью (рис. 1). Целекоксиб был отменен, и в течение следующих 3 дней были назначены пероральные антигистаминные препараты и стероиды.Симптомы исчезли в течение 5 дней.

Пациент дал письменное согласие на исследование. Кожные пробы уколами и пластырями с несколькими ингибиторами циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2) (целекоксиб, рофекоксиб и нимесулид) дали отрицательный результат. Пероральный контрольный тест с повышением доз целекоксиба до терапевтической (200 мг) каждые 24 часа проводился в течение 3 дней, и через 5 часов после последней провоцирующей дозы развивалась центральная микропапулезная экзантема кожи с малярной сыпью и полиартралгиями.Лабораторные данные показали нормальный общий анализ крови и не обнаружили признаков печеночной или почечной недостаточности. Концентрации C3 и C4 в плазме, альдолазы, C-реактивного белка и ревматоидного фактора были нормальными. Тестирование на антинуклеарные антитела (ANA) дало низкий положительный результат при разведении 1/40, но антигистоновые антитела (комплекс гистон-ДНК h3A-h3B) были отрицательными. Никаких значительных рентгенологических отклонений в груди, локтях, запястьях, кистях и стопах обнаружено не было.

Биопсия кожи характеризовалась красной волчанкой (периваскулярная и перифолликулярная лимфоцитарная инфильтрация в верхнем слое дермы с вакуолярной дегенерацией в базальном слое эпидермиса).Типирование MHC класса II для аллелей HLA-DRB1 было выполнено с помощью полимеразной цепной реакции с использованием праймеров, специфичных для последовательности. Предрасполагающий подтип HLA-DR4 (DRB1 * 0401) был обнаружен, как описано ранее [1]. Клиническое и серологическое наблюдение проводилось каждые 4 месяца в течение 1 года после постановки диагноза. После регулярного лечения аторвастатином и телмисартаном у пациентки не было симптомов. Последующая хорошая переносимость нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) была подтверждена одинарным слепым плацебо-контролируемым пероральным введением пироксикама (20 мг) и аспирина (1 г).Пациент показал отрицательные результаты в серийных профилях ANA.

Лекарственная волчанка (ЛВП) напоминает клинически идиопатическую красную волчанку. Этот синдром следует подозревать у пациентов без аутоиммунного заболевания в анамнезе, у которых развиваются симптомы или признаки, сходные с таковыми при системной красной волчанке (СКВ), в связи с медикаментозным лечением, и у которых наблюдается полное исчезновение после отмены препарата [2]. Первый случай был описан Hoffmann в 1945 году с сульфадиазином [3], хотя сообщалось, что более 70 препаратов вызывают ЛИП или обостряют ранее существовавшую волчанку.Нет единого мнения по диагностическим критериям, хотя многие пациенты являются европейцами в возрасте старше 50 лет и не соответствуют четырем из 11 критериев Американского колледжа ревматологии для классификации СКВ [4].

Патогенез до конца не изучен. Однако постулируется несколько механизмов: отсутствие иммунологической толерантности, медленный ацетилирующий статус, взаимодействие лекарств с ДНК и, возможно, генетическая предрасположенность [2]. Были задействованы некоторые паттерны HLA с ассоциацией между DIL и HLA-DR4 [1].Недавно Данфи и др. . [5] обнаружили по крайней мере один подтип HLA-DR4 (DRB1 * 0401,0408) у девяти из 13 пациентов с миноциклин-индуцированной волчанкой, и они предполагают, что определенные аминокислоты могут образовывать пространственно связанный эпитоп, который является общим исключительно между определенными HLA Подтипы DR4 и HLA ‐ DR2. НПВП — одна из частых причин, связанных с ЛПП. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб и рофекоксиб) были представлены в качестве новых обезболивающих и противовоспалительных средств для лечения остеоартрита.Хотя эти препараты имеют побочные эффекты, аналогичные побочным эффектам других НПВП, меньшая частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта способствовала их широкому применению.

Хотя антигистоновые антитела были отрицательными, имелись существенные доказательства, подтверждающие клиническую картину, такие как наличие иммуногенетических факторов риска, реверсирование положительных ANA, гистопатологические данные и положительная провокация с лекарством-виновником. С ростом использования ингибиторов ЦОГ-2 медицинские работники должны осознавать потенциальные серьезные побочные эффекты новых лекарств [6, 7].Насколько нам известно, это первый зарегистрированный случай DIL, связанного с целекоксибом.

Рис. 1.

Ссылки

Batchelor JR, Welsh KI, Tinoco RM и др. . Системная красная волчанка, индуцированная гидралазином: влияние HLA-DR и пола на восприимчивость.

Ланцет

1980

;

1107

–9,2

Yung RL, Richardson BC. Волчанка, вызванная лекарствами.

Rheum Dis Clin North Am

1994

;

–86.3

Hoffman BJ. Чувствительность к сульфадиазину напоминает острую эритематозную болезнь.

Arch Dermatol Syph

1945

;

190

–2,4

Талал Е.М., Коэн А.С., Фрис Дж. Ф. и др. . В 1982 г. были пересмотрены критерии классификации системной красной волчанки.

Arthritis Rheum

1982

;

1271

–7,5

Данфи Дж., Оливер М., Рэндс А.Л., Ловелл С.Р., МакХью, штат Нью-Джерси. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела и аллели HLA класса II при синдроме волчанки, индуцированном миноциклином.

Br J Дерматол

2000

;

142

461

–7,6

Verbeiren S, Morant C, Charlanne H, Ajebbar K, Caron J, Modiano P. Целекоксиб-индуцированная токсикодермия с положительным патч-тестом.

Ann Dermatol Venereol

2002

;

129

203

–5,7

Schneider F, Meziani F, Chartier C, Alt M, Jaeger A. Смертельный аллергический васкулит, связанный с целекоксибом.

Ланцет

2002

;

359

852

–3.